(解放军总医院神经内科,北京,100853)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是运动神经元病的一个主要类型,选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。本文就近年来关于ALS的病因、认知、影像、电生理、诊断及鉴别诊断、治疗等方面的研究进展作一综述。

1 ALS的病因

确切的发病原因至今尚未清楚。近年的研究主要集中在兴奋性氨基酸毒性学说、基因突变学说、氧化应激学说、高代谢学说。

兴奋性氨基酸毒性学说:兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)。谷氨酸与NMDA受体结合可致钙内流,激活一系列蛋白酶和蛋白激酶,使蛋白质的分解和自由基的生成增加,脂质过氧化过程加强,神经元自行溶解。Volterra[1]发现ALS的患者血浆中谷氨酸的浓度较高,脑脊液中谷氨酸及天冬氨酸的比值增高,认为ALS患者的脑和脊髓中的谷氨酸的吸收系统有问题。当谷氨酸的清除发生障碍时,其堆积会造成神经元细胞的毒性。

基因突变学说:目前认为有SOD1,A lsin,Dynactin,SETX及VAPB等五个基因和八个可能的遗传位点与该病相关。家族性ALS(FALS)分12种亚型:ALS1-ALS8、合并ALS的额颞叶痴呆综合征、X性连锁遗传的ALS、ALS痴呆帕金森综合征、进行性下运动神经元疾病等[2]。在不同的人群,约 12～23%FALS和 2%～7%的散发性ALS(SALS)患者有铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变。国内李晓光等发现了FALS的E133V和H46R基因突变位点;在SALS中,发现了V 29A、N86I和V 47A突变位点。樊东升等发现了 SOD1基因少见的突变(S105L和E133V),并发现作为本病易感基因的VEGF启动子区多态分布与欧美白人不同,且在中国人群中发现VEGF启动子区多态分布与起病年龄明显相关[3]。

氧化应激学说:是指体内的自由基及其产物超过了机体的抗氧化防御机制的一种病理状态。在ALS病人和动物模型内存在蛋白质、脂质和核酸这些生物大分子氧化损伤的证据。Shibata N等[4]学者发现在ALS病人脑脊液和大脑皮层中,DNA氧化损伤的标记物:8-羟基2-脱氧鸟苷酸浓度升高,脂质过氧化产物丙二醛含量增多,肯定了氧化应激在ALS发病过程中的作用。

高代谢学说:ALS不仅仅是一个纯运动的疾病,存在多个系统的异常,在疾病的整个过程潜藏着代谢异常的改变。研究证实,多数ALS患者存在稳定的高代谢状态,高代谢的原因尚不清楚。法国Louis Pasteur大学研究发现,高脂血症特别是异常增高的LDH/HDL比率,可以显著延长生存期超过12个月。早期ALS的重大发现是神经肌肉接头(NMJ)的破坏是ALS疾病的启动事件。通过分析转基因小鼠过度表达的解偶联蛋白1,证实增高的能量代谢启动了神经变性、NMJ功能的缺失、运动神经元的丢失和肌肉萎缩。ALS的代谢异常,是ALS疾病的启动和进程中非常重要的生理-病理机制。

2 ALS的认知功能研究

现已逐渐认识到该病是一种以运动系统变性为核心特征的涉及多个系统的变性疾病,其中患者额颞叶变性所造成的功能损害已得到确定。最近Strong等和Murphy等的研究组提出将ALS额颞叶功能损害依据不同的临床综合征分为四个亚型:单纯ALS、ALS伴认知损害(ALSci)、ALS伴行为损害(ALSbi)以及ALS伴额颞叶痴呆(ALS-FTD)[5]。美国Woolley等使用额叶系统行为量表对21例ALS患者的行为改变评估,结果显示无FTD患者的自我评价与家属一致,最常见改变是淡漠和执行功能减退,而可能FTD的患者对自己行为障碍的报告则明显低于家属,反映其洞察力缺乏,其淡漠和执行功能下降程度较其他ALS患者更明显[6]。因此,洞察力缺乏与执行功能改变可能有助于对ALS患者FTD的诊断。意大利V ignola等对75例ALS患者及其照料者进行了研究,评价焦虑和抑郁程度、生活质量及满意度。发现在疾病诊断阶段,焦虑情绪最突出,同时照料者的身体健康和生活质量直接影响患者的生活质量[7]。因此,医师有必要在诊断ALS的同时对患者的焦虑情绪进行评估和治疗。美国Ruchnicki等应用剑桥行为调查表对26例ALS患者的护理者进行问卷调查,发现患者认知障碍发生率高,其中最常见的是情绪、主动性、刻板动作和运动的异常。同时还发现患者对与疾病相关的无力、言语困难等问题的存在缺乏认识。

3 ALS的影像学研究

影像学检查主要用于ALS与其它疾病的鉴别,排除能引起上和/或下运动神经元受累的神经科疾病,如颅底、脑干或脊髓结构性病变。随着影像技术的发展,今后磁共振成像(MRI)可能作为上运动神经元损害的证据。由于锥体束变性,头颅MRI T2加权像在锥体束走行区可出现高信号。Chan等[8]推荐对ALS患者,应常规应用质子密度加权成像扫描,若发现内囊后肢高信号,能可靠地提示锥体束变性。此外,液体衰减反转恢复序列(FLAIR)扫描利用重度T2加权及抑制自由水的方法使组织水中的质子信号更容易显示,更有利于皮层及皮层下组织信号变化的检出,相比较T1、T2加权像及质子像可以发现更多的异常。近年来,弥散张量成像(DTI)技术作为新兴手段,为A LS研究发展提供了巨大空间,是早期客观反映锥体束病理损害的有价值手段。它能非侵入性地研究皮质脊髓束解剖结构(CST)及变性方式[9],并可能作为临床治疗试验的客观形态学指标[10],为评价ALS患者的锥体束功能提供了全新的手段。当病变累及白质传导束的轴索或(和)髓鞘时,受累区域的异性分数(FA)会有不同程度降低,而表观弥散系数(ADC)值、平均扩散性(MD)会有不同程度增大。研究报道,球部起病的ALS患者,FA明显地减低,并且和疾病的严重程度有关,MD和疾病的持续时间有关。而在一个进展很快并且T2高信号的ALS患者中MD并没有明显的增加。因此认为FA的变化可能是ALS的早期提示,MD的变化显示慢性的过程,提示有神经元的丢失[11]。另外,磁共振波谱成像(MRS)是利用磁共振现象和化学位移作用对一系列特定原子核及其化合物进行分析的方法。U luga等用MRS技术和DT I技术研究了27例临床无痴呆表现的ALS患者和12例年龄相配的正常对照,患者运动皮层和锥体束显示有异常变化,而且额叶广泛区域N-乙酰天门冬氨酸(NAA)浓度均减少,提示ALS患者额叶也有广泛损害。

4 神经电生理检测

ALS常规肌电图改变为广泛的神经源性损害,特征是肌肉静息时可见纤颤电位和正锐波,轻收缩时表现运动单位电位时限增宽、波幅升高及多相波百分比上升,重收缩时可见募集相减少。根据解剖区域,将神经源性损害可分为4个区域(脑干、颈、胸、腰骶段)。需要强调的是胸锁乳突肌、胸段椎旁肌和舌肌肌电图对诊断非常重要,舌肌及胸锁乳突肌在颈椎病中较少受累,因而有重要的鉴别作用。神经电图检查主要用来诊断或排除其它周围神经疾病,少数ALS患者可有运动传导速度轻度减慢,复合肌肉动作电位(CMAP)波幅下降,感觉传导速度多正常。除了常规肌电图检查以外,其它电生理技术也可以反映慢性神经再生的情况,如单纤维肌电图及巨肌电图。樊东升等应用运动单位估数、复合肌肉动作电位、接触性热痛诱发电位等技术,对ALS病情变化进行动态评估和研究,对客观检测疾病发展的自然过程、早期了解肌肉的失神经支配状态、定量评估病情进展与治疗的效果具有重要的临床价值;对三叉神经-颈反射检测可早期发现上颈段及延髓区脑干的亚临床损害;腹直肌肌电图检测,可发现胸段脊髓的亚临床损害,作为检测胸段下运动神经元损害的辅助检查手段;应用咀嚼肌运动诱发电位评价皮质脑干束功能,能比较敏感地评估ALS上运动神经元的亚临床损害,从而提高早期诊断率;胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发电位的检查,可以通过结果与颈椎病性脊髓病相鉴别[3]。

5 诊断及鉴别诊断

ALS诊断的基本条件,需要具备4点:①通过临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元受累的证据;②临床检查证实有上运动神经元受累的证据;③临床症状和体征在一个节段内进行性发展,或发展到其它节段;④通过影像、电生理或病理等检查排除导致上下运动神经元受累的其它疾病。可以将ALS诊断分为4级:临床确诊,临床拟诊,实验室支持-临床拟诊,临床可能ALS[12]。

本病早期容易被误诊,需与以下疾病鉴别。①Kennedy病:有下运动神经元受损的症状和体征,以下特点可资鉴别:X连锁遗传方式;姿势性震颤伴乳房肿大;无上运动神经元受损;基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。行雄激素受体基因检测,提高鉴别诊断率和减少误诊。②脊髓型颈椎病:可有手部肌肉无力、萎缩伴双下肢强直。可以通过舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查,若发现失神经现象提示ALS。颈椎病时MRI可显示脊髓受压,但并不能排除ALS,二者可同时存在。③平山病:又称青年上肢远端肌萎缩,表现为上肢远端肌无力、萎缩及束颤,症状进展缓慢,预后良好。④包涵体肌炎(IBM):表现为四肢远端肌无力及萎缩,腱反射消失。IBM患者指屈肌无力通常较为明显,而ALS晚期才有指屈肌无力。IBM无束颤和上运动神经元损害。肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。⑤多灶性运动神经病(MMN):是一种周围神经病,可有明显的肌无力、肌萎缩伴束颤,电生理检查发现运动传导阻滞,试验性免疫球蛋白治疗有效。⑥脊髓灰质炎后综合征:是指脊髓灰质炎患者在患病20～25年后出现缓慢进展的肌无力和肌萎缩,多见于肌萎缩后遗症最严重的部位,但进展缓慢及无上运动神经元的体征。⑦类ALS综合征:该组疾病包括副肿瘤综合征、铅等金属中毒、病毒感染、内分泌疾病(特别是甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进)。

6 治 疗

至今尚无有效治疗方法,现阶段研究方向包括抗兴奋毒性药物、抗氧化和自由基清除剂、神经营养因子、基因治疗等方面,此外还要重视支持和对症治疗。

抗兴奋毒性药物:目前美国及欧盟对此病唯一批准的治疗用药是抗兴奋性氨基酸毒性的药物利鲁唑(Riluzole),是一种谷氨酸的拮抗剂,可以减少谷氨酸引起的细胞激活毒性。无论是对延髓麻痹还是肢体瘫痪为首发症状的ALS患者都有一定疗效,可以延缓ALS的进展[13]。治疗机制可能有:抑制突触前谷氨酸的释放、抑制神经末梢和神经胞体的电压依从性钠通道从而抑制兴奋性氨基酸的神经毒性。1994年和1996年分别进行的两个大规模随机双盲安慰剂对照的临床研究,证实了该药虽不能治愈ALS和改善症状,但能够明确的延长生存时间和推迟气管切开的时间。近期Kalra等[14]还通过质子磁共振波谱显像研究发现,Riluzole可特异性改善运动皮质区中皮质运动神经元的代谢功能。

抗氧化和自由基清除剂:病理生理学研究提示氧化应激及自由基损伤机制参与ALS发病,故抗氧化和自由基清除剂也是研究热点。2004年的一项随机安慰剂对照试验提示抗氧化和自由基清除剂维生素E具有延缓疾病进程的作用,每日剂量在100毫克以上。日本学者认为自由基清除剂依达拉奉在阻止病情进展方面可能有一定效果。

神经营养因子:诸如胰岛素样生长因子-1、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子等,实验及临床证实它们能促使运动神经元的生长、发育、存活,减少轴突离断或受损运动神经元的死亡,促使其修复。但半衰期短,体内降解快,生物利用度低,目前正在将基因修饰后的神经营养因子进行微囊包裹,采用多聚体微囊种植于动物体内,缓慢作用可持续数月,达到治疗目的。

试验中的新药:头孢曲松钠(Cetriaxone):促进对神经系统有潜在毒性作用的化合物谷氨酸盐转移出神经细胞,另外其化学结构具有NMDA受体拮抗的作用,可以减少自由基的损伤以对抗兴奋毒性作用[15];格拉默(Glatiramer acetate):作用于炎症路径和小胶质激活的多肽混合物,现在哥伦比亚大学进行前期试验,证明在ALS的转基因鼠模型中有中等益处[16];二甲胺四环素:通过控制炎症,中断细胞死亡的通路;米诺环素(Minocycline):延缓运动神经元的细胞凋亡;超氧化歧化酶基因SOD1的反义化合物:抑制SOD1突变者错误的SOD1蛋白表达;辅酶Q10:促进细胞能量的新陈代谢及中和毒氧自由基;锂碳酸盐:意大利研究者发现其能够延长ALS的病程。以上治疗在理论上是合理有效的,但临床证明药效尚需长时间观察。

基因治疗:最近发现ALS患者有编码神经丝重链(NF-H)的基因突变,因此利用腺病毒载体介导人类神经丝轻链(NF-L)基因可以治疗过度表达NF-H鼠。由于神经丝轻链对神经丝重链介导的ALS发病有保护作用,故推测其也可能具有一定的治疗作用[17]。

支持治疗:适当功能锻炼是有益的,切勿剧烈采用物理及运动疗法。吞咽困难者宜摄取高蛋白、高热量的糊状饮食,严重者可鼻饲。呼吸困难者宜使用呼吸机,可及时清除呼吸道分泌物以防止窒息。双水平正压通气(BIPAP)能主动辅助患者的吸气相,早期使用能显著延长生存期。在英国开展的利鲁唑临床观察中,同时合并使用BIPAP患者的Kaplan-M eier生存曲线与对照组比较有显著延长。经皮内窥镜胃造瘘(PEG)的胃肠营养可以显著延长生存期,也可放置空肠管,避免PEG易发生的返流现象。总之,BIPAP和PEG对于延长ALS患者的生存期是十分重要的。

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