董丹丹，高谦

复旦大学上海医学院教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室，上海 200032

结核病是一种古老的疾病，但到目前为止，由于缺乏有效的疫苗，该病仍然是全球公共卫生的重大威胁，每年全球有超过200万人死于结核病[1]。近年来,结核分枝杆菌与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)共感染发病率不断上升。而多重耐药结核(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)菌株尤其是广泛耐药结核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)菌株的出现和传播，为结核病的治疗带来了巨大困难。中国是全球22个结核病高负担国家之一[2]，2009年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布报告，2008年中国结核病发病100万～160万人，仅次于印度，居世界第2位。所以结核病的预防和控制在我国尤为重要。据估计，全球有1/3的人口已潜伏感染了结核分枝杆菌，但是只有5%～10%的感染者会发展为活动性肺结核病。发病原因尚不明确，可能与所感染菌株的毒力、菌量以及引发宿主的免疫应答密切相关。分子流行病学研究表明，一些特定基因型的菌株能在某些地区暴发流行。不仅细胞和动物实验显示这些菌株在毒力和引发宿主免疫应答方面具有优势，临床观察的结果也表明不同基因型的菌株具有不同的临床表型。因此研究结核分枝杆菌进化与致病性之间的关系能够为结核病的预防、控制和治疗提供重要的参考。

1 古老结核分枝杆菌的种系发生及进化

结核分枝杆菌是一种古老的细菌，与大多数细菌不同，其基因组序列极其保守，基因组的单核苷酸突变率仅为0.01%～0.03%[3]。而大肠埃希菌EDL933和MG1655的全基因组仅在基因组骨架上就有75 168个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism，SNP)，突变率达1.8%[4]。……