李留安,杨晓静,杜改梅,金天明,徐 军

(1.天津农学院动物科学系,天津 西青300384;2.南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室,江苏南京210095;3.金陵科技学院动物科学与技术学院,江苏南京210038)

目前普遍接受的关于应激的定义是：应激反应是机体受到强烈刺激或有害刺激以后产生的非特异性适应反应,其主要特征为机体下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary ad renocortical axis,HPA轴)及交感肾上腺髓质系统活动增强[1]。关于HPA轴功能的中枢调节研究尽管是老话题,但最近有很多新进展,本文主要就国内外近年来在这方面开展的研究作一综述。

1 室旁核对HPA轴的直接控制作用

室旁核(paraventricular nucleus,PVN)为下丘脑大核团之一,位于下丘脑室周部,向外侧扩展甚大,内含多种神经递质﹑调质。下丘脑室旁核具有启动HPA轴活性的作用。损害大鼠PVN引起垂体门脉血流中的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平明显降低,外周循环中的促肾上腺皮质激素(ad renocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮质激素(glucocorticoid horm one,GC)水平也明显降低。HPA轴的兴奋使正中隆起末梢中含CRH和精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)神经元的分泌颗粒明显减少,表明CRH和AVP释放;HPA轴兴奋的延长明显增加PVN神经元CRH和AVPm RNA表达,进而增加正中隆起末梢CRH和AVP的释放。大鼠试验表明,连续给予皮质酮处理后PVN中CRH m RNA表达有所减少[2]。短尾猿长期给予皮质醇处理,PVN神经元中CRH mRNA表达显著降低,而AVPm RNA表达没有明显变化,提示持续高水平的糖皮质激素可能通过抑制灵长类动物PVN中CRH的表达,进而影响HPA轴活性[3]。

早期应激事件可以通过影响PVN有关基因的表达而影响HPA轴功能[4]。妊娠50 d的母猪禁食48 h后,胎儿 PVN神经元CRH mRNA表达显著减少,提示妊娠母猪的营养限制可以抑制胎儿CRH m RNA的合成,从而抑制HPA轴活性[4]。最近在新生仔猪上的研究表明,于出生后第3天到第11天每天进行2小时的单独隔离可以降低仔猪出生后第8周时PVN部位CRH的含量[5]。

2 应激反应中海马的整合调控作用

海马位于颞叶内,是由异皮质(allocortex)构成的脑回。皮质类固醇受体在海马中的特殊分布型式是它参与应激反应的物质基础。

2.1 海马对应激状态下HPA轴功能的调节 海马不仅是应激损伤的敏感区,而且是HPA轴应激反应的高位调节中枢,研究表明,海马在抑制HPA轴的应激反应中起着非常重要的调节作用[6]。刺激海马可抑制应激诱导的GC的分泌,相反,切除整个海马或海马背侧,则HPA轴对多种应激源的敏感性增高,血浆GC升高。损害大鼠海马腹侧下托不影响其对限制活动引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用,但PVN神经元的CRH免疫活性增加。这些都提示海马对HPA轴的活动有抑制影响,这种影响可能通过调节PVN的活动而实现。由此可见,在应激时,海马不仅可抑制HPA轴的应激反应,而且可促进应激状态下亢进的HPA轴功能恢复到基础水平。

2.2 海马调节HPA轴功能的机制 中枢神经系统内有两类皮质类固醇受体：Ⅰ型或盐皮质类固醇受体(mineralocorticoid receptor,MR)和Ⅱ型或糖皮质类固醇受体(glucocorticoid receptor,GR)。MR主要位于海马,GR则广泛分布于整个中枢神经系统。GC与MR和GR结合对神经元效应是持续性的、部位特异性的和条件性的;效应取决于神经元本身的状态,其中部分取决于来自其他神经元的激活信号。海马既有丰富的MR,也有丰富的GR;这种受体的双重分布使海马更具有易适应性。Ⅰ型受体参与基础水平的 HPA轴负反馈调节,形成ACTH和GC的波谷期,而Ⅱ型受体除参与HPA轴昼夜节律调节外,还参与应激诱导的肾上腺分泌GC的负反馈调节[6]。

3 应激反应中杏仁核的执行作用

杏仁核是边缘系统的一部分,它位于颞叶内,在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间。它所处的位置和复杂结构使它成为应激行为和生理反应的执行者。研究证明杏仁核参与应激性神经内分泌的激活以及应激性自主神经活动和应激行为反应[7]。

3.1 杏仁核对HPA轴的调控作用 研究证明,杏仁核参与了HPA轴应激反应的激活。损害大鼠杏仁核可以减少骨折引起的ACTH和皮质酮分泌,也减少肾上腺切除后的ACTH分泌。动物学研究表明,参与激活HPA轴应激反应的主要部位是杏仁中央核、杏仁内侧核和杏仁皮质核。刺激大鼠的这3个核团引起皮质酮分泌,这与应激的兴奋作用一致。限制活动或强迫游泳诱导这些细胞群大量表达c-fos。有资料表明,在杏仁中央核有CRH肽能神经元的分布,其对糖皮质激素有正性反应,这些神经元的激活可以导致焦虑、害怕并可以刺激应激系统[8]。最近的研究发现,连续给予皮质酮处理的大鼠杏仁中央核表达CRH m RNA有所增加[9]。另外从大鼠的应激试验发现,应激能够快速增加杏仁基质侧促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白(Corticotropin releasing hormone-binding protein,CRH-BP)m RNA的表达,并且这种高表达水平可持续到应激发生后21 h,然而应激没有改变杏仁中央核处CRHBPmRNA的表达水平。这些结果提示,应激发生后杏仁基质侧处CRH-BPm RNA的快速表达是动物抵抗应激的一种适应性反应,由于CRH-BP可以高亲和力结合CRH,因而应激发生后杏仁核也具有抑制HPA轴活性的作用,从而使动物更好地适应应激反应[10]。

3.2 杏仁核对应激行为反应的影响 在面临威胁性情境时,个体会自然地停止正在进行的活动,或者作出“战斗或逃跑”的反应。已有很多研究结果证实,杏仁核在应激行为反应起重要作用,损害或切除试验动物的杏仁核可阻止应激引起的上述行为反应,也可阻止条件刺激引起的行为反应[7]。

4 应激反应中下丘脑局部环路神经元的调节作用

下丘脑PVN的投射通路的多样性提示了HPA轴调控的多途径。PVN上丰富的GABA能神经分布提示PVN上的下行传入纤维的抑制作用可能由刺激 γ-氨基丁酸能(γ-aminobuty ricacid,GABA)神经元来实现。投射到PVN的GABA能神经元附有腹侧大脑下脚的传入神经,且其表型是谷氨酸能的,因此应激中的海马激活可能通过这条通路执行其对PVN的抑制作用,相似的通路可能承担了来自其他皮层区的下行输入,包括额前和扣带皮质。在PVN旁区阻断谷氨酸受体可以提高HPA轴活动的研究也支持了谷氨酸-GABA环路的假设[11]。

总之,下丘脑室旁核、海马、杏仁核等多种中枢神经系统参与了感受、转导各种内外环境的应激刺激信息,并且负责整合多种形式的,有时甚至是冲突的信息。同时依据以往经验,机体的激活状态和糖皮质激素分泌情况等最终达到HPA轴功能的最佳调控,从而使机体更好地应对和适应各种应激刺激[12]。强烈的应激反应不仅影响人类的身心健康,

促进机体的疾病发生和衰老过程,同时频繁、复杂而并发的应激反应可导致动物生产性能和肉品质量下降。目前对HPA轴功能的中枢调节机制还知之甚少,深入开展这方面的研究,对改善人类健康和提高畜牧业生产有着重要的理论意义。

[1] U lrich-Lai Y M,H erm an JP.Neural regulation of endocrine and au tonom ic stress responses[J].Nat Rev Neu rosci,2009,10(6)：397-409.

[2] Thomp son B L.Corticosterone facilitates reten tion of con textually conditioned fear and increases CRH m RNA-exp ression in the amygdala[J].Behavioural Brain Research,2004,149：209-215.

[3] Szot P,Wilkinson CW,White S S,et al.Ch ronic cortisol supp resses pituitary and hypothalam ic peptidemessage expression in pigtailed macaques[J].Neurosci,2004,126：241-246.

[4] Schw erin M,Kanitz E,Tuchscherer M,et a l.Stress-related gene expression in brain and adrenal gland of porcine fetuses and neonates[J].Theriogenology,2004,20：1-15.

[5] Katharyn SG,M ichael BW,David M I,et al.Decreased CRH m RNA exp ression in the fetal guinea pig hypothala-mus follow ing m aternal nu trient restriction[J].Brain Research,2001,896：179-182.

[6] Jankord R,H erman JP.Limbic regulation of hypothalamo-pituitary-adrenocortical function during acute and chronic stress[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1148：64-73.

[7] Ledoux J.Fear and the b rain：Where have w e been,and w here arew e going[J].Biol Psychiatry,1998,44：1229-1238.

[8] Xu Y,Day T A,Buller K M.The central amygdala modulateshy pothalam ic-pituitary-adrenal axis responses to system ic interleukin-1bata adm inistration[J].Neuroscience,1999,94(1)：175-183.

[9] Kageyama K,Suda T.Regu latorymechanismsunderlying corticotropin-releasing factor gene exp ression in the hypothalam[J].Endocr J,2009,56(3)：335-344.

[10]H erringa R J,Nanda S A,Hsu D T,eta l.The effects of acute stress on the regulation of central and basolateral am ygdala CRF-binding protein gene expression[J].M olecu lar Brain Research,2004,131：17-25.

[11]Den t G,Choi D C,Herman JP,eta l.GA BAergic circuitsand the stress hyporesponsive period in the rat：ontogeny of glutam ic acid decarboxylase(GAD)67 mRNA expression in limbic-hy pothalam ic stress pathw ays[J].Brain Res,2007,1138：1-9.

[12]W illiamson M,Viau V.Selective con tribu tions of the medial p reoptic nucleus to testosterone-dependant regulation of the paraventricu lar nu cleus of the hypothalamusand the HPA axis[J].Am JPhysiol Regul In tegr Comp Physiol,2008,295(4)：R1020-R 1030.