余章斌 朱 春 韩树萍 辜 楠 孙 青

新生儿脓毒症是指新生儿期细菌侵入血液循环，并在其中繁殖和产生毒素所造成的全身感染，有时还在体内产生迁移病灶，是围生期新生儿危重症之一，也是新生儿期死亡的重要原因之一，其发生率占活产儿的0.1%～1.0%，早产儿中发生率更高，病死率为10%～50%，存活者有相当一部分存在后遗症[1]。因此, 在临床上早期诊断脓毒症, 合理有效地应用抗生素非常重要。但新生儿脓毒症发病隐匿, 临床症状多为非特异性, 目前血培养检查是诊断脓毒症最重要的指标，但所需时间相对较长，不能反映疗效，而且目前各医院血培养检查方法不一致，存在假阴性结果, 不利于早期诊断和治疗[2]。与其他年龄患儿相比,寻求敏感度和特异度较高的实验室检查手段诊断新生儿脓毒症, 显得尤为重要。

目前，临床实验室所使用的炎症反应指标如WBC计数、ESR和CRP都是非特异性的，都不能为及时诊断新生儿脓毒症提供依据，容易延误诊断与治疗，这也是目前新生儿脓毒症病死率较高的主要原因之一[3]。因此寻求一项快速而有效的实验室方法和测定指标诊断新生儿感染十分有必要。降钙素原(procalcitonin，PCT)是人类降钙素的前体物质，由降钙蛋白、降钙素和N残基片段组成[4]。在细菌感染时，特别是有全身表现的严重感染患儿血中PCT水平明显升高， 在全身性炎症反应早期(2～3 h 后)即可升高，6～12 h明显超过正常，24 h达高峰，感染控制后72 h开始下降，PCT在感染的进展和好转期间差异有显著统计学意义[5]。人体内PCT的半衰期为25～30 h， 室温下体内外稳定性好，在血清和血浆中都可检测到，故PCT被认为是诊断脓毒症的特异性标志物。近年来，国内外有关PCT在新生儿脓毒症诊断中的应用价值的研究日渐增多[6]。本研究对已经发表的PCT对新生儿脓毒症诊断价值的文献进行系统评估和Meta分析，综合定量评价PCT在新生儿脓毒症诊断中的应用价值。

1 方法

1.1 文献纳入标准 文献筛选根据Irwig等[7]诊断试验方法中关于诊断试验性研究的纳入标准：①研究目的为评价或探讨PCT对新生儿脓毒症的诊断价值；②研究对象为新生儿(自胎儿娩出结扎脐带时开始至出生后28 d)；③前瞻性或回顾性研究文献；④有临床诊断或血培养检查结果的诊断对比资料；⑤能直接或间接获得PCT诊断新生儿脓毒症的真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、真阴性值(true negative，TN)和假阴性值(false negative，FN)。

1.2 文献检索

1.2.1 检索数据库 西文数据库包括：Cochrane 图书馆、PubMed、Ovid和Springer 数据库；中文数据库包括：中国期刊全文数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库。检索1990年1月至2009年10月在上述数据库中发表的文献。

1.2.2 检索策略 中文检索词：降钙素原(PCT)、前降钙素、脓毒症、重症感染、全身炎症反应综合征(SIRS)、新生儿、诊断；英文检索词：procalcitonin，pre-procalcitonin，sepsis，severe infection，systemic inflammatory response syndrome，newborn，diagnosis。

中文检索式：降钙素原 OR 前降钙素AND脓毒症OR重症感染OR全身炎症反应综合征AND新生儿AND诊断；英文检索式： procalcitonin OR PCT OR pre-procalcitonin AND sepsis OR severe infection OR systemic inflammatory response syndrome OR SIRS AND newborn AND diagnosis。

检索语种不限。对于非中、英文文献，首先阅读摘要，根据摘要准备纳入的非中、英文文献由南京医科大学外语教研室教师翻译成中文后进一步评估，确定纳入后提取文献资料信息。

1.3 文献资料提取

1.3.1 研究背景和设计信息的提取 包括作者，发表时间，国家，研究的类型(前瞻性或回顾性)，PCT检测的时间、阈值和PCT检测试剂的生产厂商。

1.3.2 新生儿脓毒症的诊断标准[8]参照《新生儿脓毒症诊疗方案》，新生儿脓毒症分为确诊脓毒症(血培养阳性)和临床诊断脓毒症(临床症状)；出生后72 h内发生脓毒症者为早发型脓毒症(early onset neonatal sepsis,EONS)和出生后≥72 h发生脓毒症者为晚发型脓毒症(late onset neonatal sepsis,LONS)。

1.3.3 诊断参数信息的提取 包括TP、FP、TN、FN、敏感度、特异度、诊断准确性、阳性预测值(positive predictive value，PPV)、阴性预测值(negative predictive value，NPV)、阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)和诊断优势比(diagnostic odds ratio，DOR)。以上诊断参数的定义和计算公式见参考文献[9]。

1.4 统计学方法 采用Meta-DiSc 1.4和SPSS 12.0软件进行统计学处理[10]。

1.4.1 异质性检验 根据χ2检验结果，根据相应的自由度进行比较，若P<0.05，拒绝同质性假设，说明纳入研究间具有异质性，选择随机效应模型进行Meta分析；反之，P>0.05，说明纳入研究间具有同质性，选择固定效应模型进行Meta分析。

1.4.2 Meta分析 按照相应的效应模型，首先将各个研究的敏感度和特异度进行Logit 变换，再按照权重大小进行汇总，最后进行反Logit 变换得出加权汇总敏感度和特异度及其95%CI。

1.4.3 建立汇总受试者工作特征(SROC)曲线 绘制SROC曲线，并计算曲线下面积(AUC)和Q*指数，Q*指数为SROC曲线与直线(敏感度=特异度)相交处的敏感度，Q*指数越大，表示诊断试验的准确性越大；AUC越接近1，表示诊断试验的准确性越高，说明该项检查的诊断价值越高。

1.4.4 敏感度分析 将纳入研究逐一排除后，对剩余的文献进行Meta分析，评价汇总敏感度和特异度。若结果变化不大，说明纳入文献的稳定性较好；反之，纳入文献的稳定性较差。

1.4.5 不同组间检测敏感度比较 两组间敏感度比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 表1为纳入文献的研究背景和设计信息，共检索出相关英文文献446篇，中文文献98篇，其他语种文献21篇。通过阅读标题和摘要，严格按照纳入标准，最终获取文献33篇(英文文献18篇，中文文献11篇，其他语种文献4篇)[11～43]，入选新生儿分别来自11个国家(新西兰、以色列、意大利、美国、西班牙、法国、波兰、马来西亚、土耳其、伊朗及中国)，共纳入新生儿3 599例。

表2为纳入文献的诊断试验参数信息，3篇文献[15，24，40]新生儿出生时检测脐血PCT水平临床诊断EONS；8篇文献[12，16，31，33～35，38，43]新生儿出生后至12 h检测血清PCT水平临床诊断EONS；4篇文献[13，16，34，38]新生儿出生后12～24 h检测血清PCT水平临床诊断EONS；6篇文献[12，16，26，34，38，43]新生儿出生后24～48 h检测血清PCT水平临床诊断EONS；15篇文献[14，17～19，21，22 ，25～30，32，35，43]新生儿出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS；15篇文献[11，14，19，20，22，23，29，30，32，34，36，37，39，41，42]新生儿出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊为LONS。

2.2 数据处理

2.2.1 异质性检验 对出生时检测脐血PCT水平临床诊断EONS的文献进行异质性分析，差异无统计学意义(χ2=2.58，P>0.05)，表明文献间无统计学异质性，选择固定效应模型进行Meta分析；对出生后至12 h、12～24 h、24～48 h、≥72 h检测血清PCT水平临床诊断EONS、LONS、确诊LONS的文献分别进行异质性分析，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明文献间均存在统计学异质性，均选择随机效应模型进行Meta分析(表3)。

2.2.2 Meta分析 Meta分析结果显示，出生时检测脐血PCT水平临床诊断EONS的汇总敏感度和特异度分别为 77.7%(95%CI：67.9%～85.6%)和82.8%(95%CI：79.5%～85.8%)(图1)；出生后至12 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的汇总敏感度和特异度分别为 76.7%(95%CI：72.0%～81.0%)和87.1%(95%CI：84.2%～89.6%)(图2)；出生后12～24 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的汇总敏感度和特异度分别为 76.6%(95%CI：68.3%～83.6%)和88.5%(95%CI：85.3%～91.2%)(图3)；出生后24～48 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的汇总敏感度和特异度分别为 69.8%(95%CI：64.2%～74.9%)和88.2%(95%CI：85.1%～90.9%)(图4)；出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS的汇总敏感度和特异度分别为 79.0%(95%CI：75.9%～81.8%)和92.3%(95%CI：90.0%～94.2%)(图5)；出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊LONS的汇总敏感度和特异度分别为 84.5%(95%CI：80.8%～87.7%)和80.9%(95%CI：78.0%～83.5%)(图6)。

表1 纳入文献的研究背景和设计信息

Notes 1)Time of PCT measurement.sqICA: semi-quantitative immunochromatographic assay (PCT-Q, Brahms, Hennigsdorf, Germany); ICA:immunochromatographic assay(PCT,Brahms,Hennigsdorf,German);qCLM: quantitative chemi-luminescence method (Diasorin, Germany); DAS-CLIA: double antibody sandwich chemi-luminescence immunoassay

表2 PCT诊断新生儿脓毒症文献的诊断试验参数信息

Notes TP:true positive;FN:false negative;FP: false positive;TN:true negative;Sen:sensitivity;Spe:specificity;PLR:positive likelihood ratio;NLR:negative likelihood ratio;DOR:diagnostic odds ratio;EONS:early onset neonatal sepsis;LONS:late onset neonatal sepsis

表3 纳入文献的χ2值、P值及异质性分析、汇总敏感度和特异度

Notes 1)heterogeneity analysis for sensitivity.Sen:sensitivity;Spe:specificity;EONS:early onset neonatal sepsis;LONS:late onset neonatal sepsis

图1 出生时检测脐血PCT水平临床诊断EONS的敏感度和特异度

Fig 1 The pooled sensitivity and specificity of the PCT test for diagnosing clinical EONS in umbilical cord blood at birth

图2 出生后至12 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的敏感度和特异度

图3 出生后12～24 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的敏感度和特异度

图4 出生后24～48 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的敏感度和特异度

图5 出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS的敏感度和特异度

图6 出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊LONS的敏感度和特异度

Fig 6 The pooled sensitivity and specificity of serum PCT levels for diagnosing proven LONS

2.2.3 建立SROC曲线 出生时检测脐血PCT水平临床诊断EONS的SROC AUC为0.833 7, Q*指数为0.766 0(图7A)；出生后至12 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的SROC AUC为0.896 5, Q*指数为0.827 5(图7B)；出生后12～24 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的SROC AUC为0.884 4, Q*指数为0.814 9(图7C)；出生后24～48 h检测血清PCT水平临床诊断EONS的SROC AUC为0.894 7, Q*指数为0.825 6(图7D)；出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS的SROC AUC为0.963 2, Q*指数为0.909 2(图7E)；出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊为LONS的SROC AUC为0.934 5, Q*指数为0.870 6(图7F)。

2.2.4 PCT对新生儿脓毒症诊断价值的敏感度分析(表3) 对出生后至12 h检测血清PCT水平临床诊断EONS进行敏感度分析，分别将新生儿按照无危险因素[13，31，34]和低危危险因素[35，43]进行分层分析，文献具有同质性。

对出生后12～24 h检测血清PCT水平临床诊断EONS进行敏感度分析， 剔除文献[38](采用不同的PCT检查方法)，文献具有同质性。

图7 检测血清PCT水平诊断脓毒症的SROC曲线

Fig 7 The SROC curves of serum PCT levels for diagnosing spesis

Notes A:at birth for diagnosing clinical EONS ;B:within 12 h after birth for diagnosing clinical EONS; C:within 24 h after birth for diagnosing clinical EONS; D:within 48 h after birth for diagnosing clinical EONS; E:≥72 h after birth for diagnosing clinical LONS; F:≥72 h after birth for diagnosing proven LONS

对出生后24～48 h检测血清PCT水平临床诊断EONS进行敏感度分析，剔除文献[43](研究对象为早产儿)，文献具有同质性。

对出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS按照研究国家的不同进行分层分析。对中文文献进行分析，汇总敏感度和特异度分别为91.9%(95%CI：89.1%～94.2%)和92.6%(95%CI：89.3%～95.2%)，文献存在异质性，对其进行敏感度分析，具有相同PCT阈值(2 ng·mL-1)的文献[14，19，29，30]具有同质性；对非中文文献进行分析，汇总敏感度和特异度分别为58.5%(95%CI：52.3%～63.9%)和91.9%(95%CI：88.3%～94.7%)，文献存在异质性，剔除文献[25，43](具有不同的PCT阈值)，文献具有同质性。

对出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊LONS按照研究国家的不同进行分层分析。对中文文献进行分析，汇总敏感度和特异度分别为88.8%(95%CI：83.1%～93.1%)和94.8%(95%CI：90.6%～97.5%)，文献具有同质性(χ2=7.44，P>0.05)；对非中文文献进行分析，汇总敏感度和特异度分别为81.8%(95%CI：76.7%～86.2%)和76.7%(95%CI：73.1%～79.9%)，文献存在异质性，剔除文献[11，22，36，39，41](具有不同的胎龄、疾病的严重程度和PCT检测试剂)，文献具有同质性(χ2=0.65，P>0.05)(表3)。

3 讨论

血培养检查常作为诊断新生儿脓毒症的金标准，新生儿血培养检查普遍的问题是血样本量小。Fischer等[44]研究发现1 mL样本量敏感度为30%～40%时，对应的3 mL样本量敏感度可增至70%～80%，而多次小样本量采血进行血培养检查并不能增加血培养的敏感度。另外血培养耗时较长，可能延误最佳治疗时间。因此研究如何通过某些炎症标记物的检查，早期快速诊断新生儿脓毒症已引起广泛关注。

检测新生儿脓毒症的标志物很多，研究主要集中在细胞因子(如IL-6和TNF等)和CRP 等。CRP常在感染后12～24 h升高，2～3 d达峰值，8%正常新生儿出生后可有暂时性CRP升高[45]。近年来发现PCT与新生儿脓毒症关系密切，PCT在感染后2～3 h 即可升高，6～12 h明显超过正常，24 h达高峰，对感染的反应较CRP灵敏。Hatherill等[46]比较了PCT和CRP对感染性疾病的诊断价值，分别计算PCT、CRP诊断的敏感度和特异度，在此基础上绘制SROC曲线，计算AUC分别为0.96和0.83，可见PCT 的诊断价值比CRP高。

PCT是一种非类固醇类抗炎物质，并在调控细胞因子网络中发挥着重要作用。健康人血浆中PCT的含量极少(<0.1μg·L-1) ，因而当血清PCT ≥0.5 μg·L-1时可视为异常。在病理状态下，PCT 主要是在细菌毒素和炎性细胞因子的刺激下产生，而在非感染性炎症状态下血清PCT 一般不升高，其对全身性细菌、寄生虫及真菌感染有特异性反应，对局部感染或病毒感染反应不明显，不易受肿瘤、慢性炎症或自身免疫性疾病的影响[5]。所以国外许多学者将血清PCT 作为脓毒症的标志物。

SROC AUC是衡量某一诊断方法准确性的指标，AUC越接近1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时有较低的准确性，在0.7～0.9时有一定的准确性，>0.9时有较高的准确性。本研究分别对检测新生儿出生时脐血和出生后至12 h、至24 h和至48 h血清PCT水平的文献进行分析，临床诊断EONS的SROC AUC分别为0.833 7和0.896 5、0.884 4和0.894 7，具有一定的准确性。出生后≥72 h检测血清PCT水平确诊LONS的SROC AUC为0.934 5，出生后≥72 h检测血清PCT水平临床诊断LONS的SROC AUC为0.963 2，显示了较高的准确性，本研究提示，PCT作为早期快速诊断新生儿脓毒症的一项指标，具有较高的准确性。

血培养检查作为诊断脓毒症的金标准，有一定的假阴性(抗生素和仪器等原因可影响结果)。脓毒症可分为确诊脓毒症和临床诊断脓毒症，即血培养阴性不能完全排除脓毒症者，则要根据临床表现进行诊断。本研究分别对PCT确诊脓毒症和临床诊断脓毒症进行分析，结果表明对于确诊LONS的敏感度和特异度分别为 84.5%和80.9%，AUC为0.934 5，对于临床诊断LONS的敏感度和特异度分别为 79.0%和92.3%，AUC为0.963 2。提示，PCT对临床诊断LONS的特异度和准确性高于确诊LONS，但无论哪种诊断标准，PCT 都具有较高的诊断价值，AUC均>0.9。

本研究纳入文献90%采用德国BRAHMS PCT-Q检测试剂盒行PCT水平检测，检测敏感度达0.08 μg·L-1，如果采用血清或血浆PCT胶体金免疫色谱半定量检测，可在30 min内获得结果，很适合床旁操作，时间上明显优于血培养检查，对新生儿脓毒症的早期诊断和判断疗效有一定价值[6]。

本研究对PCT的敏感度分析表明，国家、研究人群、疾病严重程度和PCT检测阈值的不同均是产生异质性的原因，本研究从这些方面进行分层研究，减少这些因素对结果的影响，结果表明PCT作为早期快速诊断新生儿脓毒症的一项指标，仍具有较高的准确性。

本研究的局限性：① 本Meta分析纳入的文献均通过电子检索，应该扩大检索范围，特别是应当手工检索灰色文献，也许尚未发表的灰色文献对本研究PCT诊断价值的结果有所影响；② 纳入文献的人群基线不尽统一，可能会对结果造成一定的影响；③联合多项诊断指标诊断新生儿脓毒症可以增加诊断的敏感度和特异度，需要进一步的前瞻性研究进行探讨。

总之，PCT 对新生儿脓毒症诊断效能较高，提示今后临床可多应用该诊断指标，有助于新生儿脓毒症的早期诊断，同时临床上需要注意联合PCT和其他诊断指标，进一步提高对新生儿脓毒症诊断的敏感度和特异度。

本研究得到《中国循证儿科杂志》编辑部上海强生制药儿科系统评价项目资助。

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