詹思延

随着循证医学的兴起，如何系统地总结既往的研究成果，为循证决策提供高质量的证据日益受到重视，系统综述和Meta分析已被公认为客观评价和合成针对某一特定问题的研究证据的最佳手段，通常被视为最高级别的证据[1]。过去20年间,这种合成证据的方法在中国医学研究领域得到了越来越多的应用[2]，但从国内学者发表的系统综述和Meta分析的文章来看，系统综述，尤其是Meta分析在研究设计、资料收集和论文撰写方面还存在一系列问题[3～7]，儿科领域也不例外[8]。近几年来，虽然Meta分析论文的总体质量有所提高，但报告不规范的问题普遍存在，导致无法判断是研究本身质量不高还是系统综述和Meta分析报告书写的问题。因此，亟需规范此类论文的报告格式和内容，本文对近年来国际上提出的相关报告规范进行解读。

1 RCT的Meta分析

目前，RCT的Meta分析是最常见的，且相关的统计学方法发展得也较成熟。Meta分析十分适用于针对同一主题的RCT结果的综合，尤其是有以下指征：①需要做一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；②目前没有能力开展大规模的临床试验；③有关药物和其他治疗，特别是不良反应评价方法的研究；④研究结果矛盾时。通过将各研究结果进行整合，得到比任何一个单独的研究结果都更有说服力的综合结果，为循证临床及公共卫生决策提供良好依据。

随着RCT的Meta分析报告不断增多，其质量问题也逐渐暴露，甚至还有误用和滥用Meta分析结果的倾向。鉴于此，1996 年10 月，由临床流行病学家、临床学家、统计学家、从事Meta 分析的研究人员以及来自英国和北美的对Meta 分析感兴趣的编辑共30 人组成专家小组，对RCT的Meta 分析报告质量进行了方法学的评价，即QUOROM(the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials) 声明[9，10]，并提出了统一的报告格式。

1.1 QUOROM的详细清单及文献纳入流程图 QUOROM清单所涉及的条目分为题目、摘要、引言、方法、结果和讨论6大部分，18个条目(表1)。

1.2 RCT的Meta分析报告要素解读 由于Meta分析是对各原始研究结果的统计合成，不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，如果在文献检索和选择过程中处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况，合并分析过程中也可能存在一些问题。因此，在Meta分析的设计、实施和报告阶段均应考虑可能存在的偏倚，加以控制或在研究报告中加以讨论说明，尽量保证研究目的明确，文献检索全面，文献纳入、排除标准和质量评价科学规范，资料提取方法及统计分析方法合理可靠，对结果的解释说明科学准确，结论恰当且讨论充分。在撰写和报告Meta分析论文时应当详细描述研究过程，使读者能够获得这些方面的信息，从而评估Meta分析研究的质量。

首先，在研究的题目、摘要及前言部分，应表明Meta分析有明确的研究问题，包括研究对象、干预措施、对照类型及研究结局，即PICO格式问题(P：population;I:intervention;C:comparison;O:outcome)。明确的研究问题将有助于研究者后续的Meta分析的检索分析过程顺利，也有助于读者确定其是否为自己所关心的问题，是否适用于循证实践。

其次，在研究方法部分，应说明Meta分析已根据研究问题的需要，制定了合理、可行的检索策略，报告包括检索资源，是否采用综合检索方法和具体的检索策略，如检索词的选择等内容。检索策略直接影响文献的检索是否全面，检索范围是否太宽、太窄或偏离了研究问题的需要等，所以在报告中应详细说明检索资源和策略，使读者可重复检索或进行评价。

Meta分析需要在设计阶段即确定文献的纳入、排除标准和质量评价方法，使最终进入Meta分析的文献更有助于回答研究问题，避免某些可能对合并结果造成偏倚的因素。同样，文献的纳入和排除过程决定了最终进入Meta分析的文献，纳入、排除标准的合适与否与研究结果的有效性和可信度密切相关。质量评价是评价原始文献的过程，包括对原始文献的真实性和有效性等方面的评价，如研究设计是否采用双盲、随访过程中失访率如何、结果分析是否采用意向治疗分析原则和该研究可能存在的偏倚的描述等。报告对原始文献质量评价的结果，可使读者了解Meta分析的“原材料”的情况，从而评价Meta分析的可信度。

表1 RCT的Meta分析(QUOROM)的推荐报告规范

对Meta分析研究将采取的资料提取方法、统计分析方法或方案的描述也是必不可少的。资料提取过程及统计分析方法如果有偏差或不当，将导致不正确的结果。因此，应报告具体的资料提取和统计分析方法，如数据是否采用双轨录入、使用何种指标和何种模型的统计分析、统计分析是否包含衡量研究异质性的内容、对缺失资料如何处理、是否有合并亚组分析、是否将对合成的结果做敏感度分析及是否将对发表偏倚进行评估等。

整个Meta分析所使用的质量控制方法也应予以报告。

其三，在结果报告部分，应提供纳入文献的流程图(如图1所示)，而后对纳入文献的特征做详细的说明，使读者了解各纳入文献的基本资料。如有定量或半定量的文献质量评价结果及Meta分析质量控制结果指标等也应报告。而后以规范标准的形式展示合并结果以及异质性检验、敏感度分析和发表偏倚评估结果等。

图1 RCT的Meta分析文献纳入和排除流程图

其四，讨论部分应总结关键的发现，根据已有的证据解释Meta分析的结果，与相关研究做联系对比等。还应根据内、外部真实性讨论本研究与临床应用的相关性，描述Meta分析过程中潜在的偏倚、原始研究的不足、偏倚或某些特征对研究的影响等，并提出进一步研究的建议。

总之，报告内容应尽可能的全面和详细，使读者能获得足够的信息，甚至可完全重复Meta分析过程。在说明选择研究问题和研究方法时，不仅应说明选择了什么，更重要的是说明选择的理由，在结果报告和解释中亦应如此。

2 观察性研究的Meta分析

观察性研究是流行病学研究的重要组成部分，包括多种研究设计，如队列研究、病例对照研究和横断面调查等，主要用于描述疾病的分布，探索和检验暴露与疾病之间的因果关联。观察性研究的Meta分析几乎占已发表的Meta分析论文的50%，主要是队列研究和病例对照研究在病因假设的检验或医学干预中的应用。但由于观察性研究很难证明排除了一切偏倚，也不可能完全去除混杂效应，如果观察性研究过程中确实存在相同的系统误差，Meta分析只会加大这些偏倚，产生统计学上的假象。换言之，如果“原材料”就有缺陷，那么系统综述结论的真实性也会受到损害。因此，观察性研究的Meta分析结果应采取科学的态度进行解释，重点应放在检查研究结果异质性的可能来源上。

1997年4月，由美国疾病预防控制中心资助，召集临床实践、现场干预、统计学、流行病学、社会科学以及生物医学编辑等方面的27名专家组成专题研究小组，讨论并制定了流行病学中观察性研究的Meta分析(Meta-analysis of observational studies in epidemiology, MOOSE)[11,12]的报告规范(表2)。

3 遗传关联性研究的Meta分析

随着基因-疾病关联的研究证据不断累积，且各研究间又存在广泛的异质性，单个研究的显著性不能确保遗传关联，同样缺乏统计学差异的研究结果也不能排除遗传关联的可能。遗传流行病的关联性研究实质上属于观察性研究，基本可参考MOOSE(表2)，但要注意遗传流行病学作为一门交叉学科，具有自身的特殊性，在进行Meta分析时必须考虑遗传学和生物统计学的前提条件。

3.1 异质性分析 遗传关联性研究的Meta分析可能得到精确的或虚假的结果，必须对入选研究间的异质性进行全面考虑，而不能只着眼于研究的统计汇总。由于各研究的研究人群和实验室方法(如研究对象的人群分层、基因型实验室鉴定和疾病结局的测量等)的不同都会导致各研究间的异质性。因此，在定量汇总研究结果时，可根据入选研究的特点进行亚组分析，以探索和阐明产生异质性的原因，并检验Meta分析结果的稳定性。

3.2 检验Hardy-Weinberg平衡(HWE)的拟合度 HWE是指在一定条件下群体中各世代的基因频率保持不变，且基因型频率可以表达成基因频率的特殊函数，影响等位基因遗传平衡的因素主要包括：非随机婚配、等位基因突变和人群迁移等因素。此外，遗传流行病学研究必须考虑实验室基因型鉴定错误，选择对照组时存在选择偏倚和人群分层等因素。因此，在汇总研究结果前必须检验HWE的拟合度。但在病例对照研究的Meta分析中，病例组往往更有可能是有选择的人群，所以有学者[13]提出只在对照组中检验HWE的拟合度，也有学者[14]建议在Meta分析中分别对包含和不包含HWE的研究进行敏感度分析，以检验结果的稳定性。

3.3 多组数据避免多次重复比较 观察性研究的Meta分析一般只设两组进行比较，例如病例组和对照组或暴露组和非暴露组，在这种情况下进行Meta分析较为简单；而在遗传关联性研究中，等位基因至少存在3种基因型，这类问题的Meta分析涉及多组数据之间的比较。如果进行多次重复两两比较，将降低统计分析的把握度，增大Ⅰ类错误。

表2 观察性研究的Meta分析(MOOSE)的推荐报告内容概览

3.4 采用比较敏感的遗传模型进行分析 在评价基因-疾病关联时，研究者往往收集不同基因型的发病危险。多种基因型比较分析通常简化成两组进行分析，其方法有多种：①直接比较基因频率；②通过假设遗传模型简化为两组(如显性模型、隐性模型、共显性模型和超显性模型)；③进行多次两两比较；④对上述模型多次比较，选用合适的遗传模型。不同的遗传模型具有不同的假设，这就需要在分析时利用遗传学和生物学专业知识，选用较为合理的模型进行分析，以获得更为准确及合理的结果。需要注意的是，如果采用多个遗传模型，应当使用Bonferroni方法对多次两两比较进行校正，调整P值以减小统计分析中的Ⅰ类错误。

总之，近年来国际上提出的QUOROM和MOOSE声明为作者撰写Meta 分析报告，审稿者、编辑检查Meta 分析报告的质量和读者准确地理解Meta 分析报告提供了结构式的指导。按照这种统一的报告格式撰写，可以增强报告的清晰性和条理性，使报告不至于遗漏重要信息，从而为循证决策提供高质量的证据。目前已有多家期刊签约使用QUOROM和MOOSE规范，包括《柳叶刀》(Lancet)和《美国医学会杂志》(JAMA)等，要求作者在投送Meta分析报告时，不但应当在论文中提供规范清单中的所有信息，还要注明清单中各条目对应于原稿的页数，稿件寄送时将论文原稿连同该核查单一并发给审稿人。这些规范没有版权限制，可以自由出版和使用，并且还在持续的发展和完善中，相信中国也将有越来越多的期刊引进QUOROM和MOOSE规范，不断提高中国Meta分析报告的质量。

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