杨永密

晚期癌症镇痛是晚期癌症患者治疗过程中的重要环节。晚期癌症患者均为消耗型体质,病情复杂,疼痛剧烈,精神状态颇差,所以镇痛药物的选择尤其重要。以往常选用吗啡治疗晚期癌痛,尽管其镇痛效能强,但由于其成瘾性及对呼吸循环系统的抑制等副作用,使其应用受限[1]。布托啡诺为阿片受体激动-拮抗剂,通过对脊髓κ受体的激动作用而产生脊髓镇痛,研究显示其镇痛强度是吗啡的 5～8倍,哌替啶的 40倍,持续时间与吗啡相似[1-3]。布托啡诺主要应用于术后镇痛领域,少见其在癌症镇痛领域的报道。自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)被广泛应用于术后镇痛,以其副作用较少,镇痛效果满意稳定,深受术后患者欢迎[3]。本研究拟将氟比洛芬酯与布托啡诺、吗啡复合应用于晚期癌痛患者 PCIA,观察其对癌痛的镇痛效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择癌症晚期患者40例,ASAⅡ ～Ⅲ,年龄52～75岁,男 25例,女 15例,随机分为布托啡诺组(B组)和吗啡组(M组)两组,n=20。排除标准为:患消化性溃疡,严重的血液性疾病,对本制剂成分有过敏史,用过布托啡诺、吗啡或氟比洛芬酯镇痛的患者。

1.2 方法 B组镇痛药物为氟比洛芬酯 100mg+布托啡诺10mg,M组,氟比洛芬酯 100mg+吗啡 50mg,均用生理盐水稀释至 100ml;两组都采用负荷剂量 2ml,背景剂量 1.0 ml/h,PCIA每次 1m l,锁定时间 15min。

1.3 观察指标 常规监测心电图,脉搏,血氧饱和度,无创动脉血压。采用视觉模拟评分法进行痛觉评分,范围(0～100 mm),0为无痛,100为剧烈疼痛,0～39分为轻度疼痛,40～69分为中度疼痛,70～100分为重度疼痛。镇静采用Ramsay评分,共 6级,分数越高镇静越深,1分为不安静,烦躁;2分为安静合作;3分为嗜睡,但能听从指令;4分为睡眠状态,可唤醒;5分为呼唤反应迟钝;6分为深睡,呼唤不醒。其中 2～4分为镇静满意,5～6分为镇静过度。观察各组恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留、头晕和呼吸抑制的发生率。对严重镇痛不全患者(4分以上)及出现严重不良反应时,改变镇痛治疗方案,对症处理。

1.4 统计学方法 应用 SPSS 16.0统计软件处理数据,数据以±s表示,计数资料以χ2检验,计量资料以 t检验,P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

患者的VAS评分和镇静评分,两组间无显著差异(P＞0.05,表1-2);恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留和头晕等的发生率,B组明显少于M组(P＜0.05,0.01,表3);两组均未见明显的呼吸抑制(P＞0.05,表3)。

表1 B组和M组患者 6 h,12 h,24h,48 h镇痛评分(±s,n=20)

表1 B组和M组患者 6 h,12 h,24h,48 h镇痛评分(±s,n=20)

组别 6 h 12 h 24 h 48 h B组 18.3±9.2 17.5±13.6 21.9±12.6 19.5±10.5 M组 17.0±10.5 19.9±12.5 20.8±9.3 22.8±8.3

表2 B组和M组患者 6 h,12 h,24h,48 h镇静评分(±s,n=20)

表2 B组和M组患者 6 h,12 h,24h,48 h镇静评分(±s,n=20)

注:*P＜0.05Vs M组,**P＜0.01 VsM组

组别 6 h 12 h 24 h 48 h B组 3.1±0.5 2.4±0.5 1.9±0.4 1.7±0.5 M组 3.0±0.6 2.8±1.0 2.1±0.4 2.2±0.6表3 B组和M组患者 48小时内不良反应发生率(例,%),(n=20)组别 恶心 呕吐 瘙痒 尿潴留 头晕 呼吸抑制B组 3(15.0) 3(15.0) 0(0) 5(25.0) 4(20.0) 0(0)M组 5(25.0)* 6(30.0)** 14(70.0)** 12(60.0)** 7(35.0)* 0(0)

3 讨论

本研究中B组和M组都能达到满意的镇痛效果,良好率均在 80%以上,各时间点镇痛和镇静评分差异无统计学意义,但综合镇痛质量布托啡诺组优于吗啡组,布托啡诺和吗啡均未见严重呼吸循环抑制等严重不良反用。布托啡诺作为混合型阿片受体激动拮抗剂,与吗啡的不同之处在于他们的阿片受体作用谱的不同。吗啡主要是 μ-阿片受体激动剂,产生镇痛效应的同时会引起明显的呼吸抑制和欣快感,其次有轻度激动 κ及 δ-阿片受体的作用,表现为镇痛、镇静或烦躁。布托啡诺及其代谢产物主要通过对激动 κ-阿片受体而产生镇痛作用,其镇痛效应强(为吗啡的 5倍),镇痛时间久[4]。Reedy等对平衡麻醉中布托啡诺与吗啡作用效力的双盲对照研究认为布托啡诺 2mg与吗啡 10mg为等效剂量[5],因此本实验设计布托啡诺(0.1mg/ml)与吗啡(0.5 mg/ml)进行镇痛效果比较。

吗啡通过 μ受体作用于第四脑室顶部极后区呕吐中枢化学感受触发区引发恶心呕吐的发生,而布托啡诺对μ受体有轻度的拮抗效应,主要通过激动κ受体而发挥镇痛作用,故恶心、呕吐发生率较低。Desjardins等[6]研究也认为布托啡诺的恶心呕吐和头痛头晕的发生率随着剂量的增加而增大,但其在镇痛时恶心呕吐发生率低于吗啡组。有研究表明,瘙痒发生时脑内阿片类介导的神经传导增加,给予阿片受体拮抗剂纳络酮可以减轻瘙痒的发生。也有学者认为激动 μ受体可产生瘙痒,而激动 κ受体则可产生抗瘙痒效应[8,9]。Sakai[7]的研究认为,静脉应用布托啡诺镇痛不会导致瘙痒的发生,我们的结果与其一致。实验中,两组均无呼吸抑制和血压的发生。布托啡诺在 30～60μg/kg剂量范围内呼吸抑制不随剂量增加而加重,对心血管影响轻微[3]。布托啡诺对 μ-阿片受体具有激动和拮抗双重作用,使呼吸抑制和成瘾的发生率降低[10];Rosow[11]认为布托啡诺在镇痛的同时一般不会引起兴奋,最突出的副作用是镇静。Gorlettof等[12]研究发现,术前用药时,布托啡诺与苯巴比妥优于吗啡与苯巴比妥的镇静效果。本研究也证实布托啡诺在镇痛的同时具有良好的镇静作用,而且无烦躁不适感,其 Ramsay镇静评分与吗啡无统计学差异;目前认为吗啡与 κ受体结合抑制了抗利尿激素的释放导致多尿,而与δ受体结合导致张力过强。因而使用吗啡增加了输尿管的张力,并使膀胱内括约肌处于收缩状态,导致尿道内压增高,从而引起尿潴留[4]。本实验也证实吗啡组尿潴留发生率远大于布托啡诺组。

PCIA是一种经医护人员根据患者疼痛程度和身体情况,预先设置镇痛药物的剂量,再交由患者“自我管理”的一种疼痛处理技术[3]。与传统的肌肉注射镇痛药相比,PCIA有明显的优点:①PCIA给药符合镇痛药物的药代动力学原理,在PCIA治疗期间,镇痛药物的血药峰浓度较低,血药浓度波动小,呼吸抑制发生率低,减少镇痛治疗时过度镇静等副作用;②能克服镇痛药的药代动力学和药效动力学的个体差异,做到按需给药。有利于患者在任何时刻、不同疼痛强度下获得最佳止痛效果;③便携式设计,治疗时不受体位及空间的限制;④减少患者疼痛时等待医护人员处理的时间,提高患者及其家属对医疗品质的满意率,减轻医护人员的工作负担。

氟比洛芬酯注射液是以脂微球为药物载体的非甾体类镇痛剂。药物进入体内靶向分布到创伤及肿瘤部位后,氟比洛芬酯从脂微球中释放出来,在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬,通过氟比洛芬抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用[13-15]。将氟比洛芬酯与布托啡诺、吗啡复合用于 PCIA,则不同药物的多重作用机制更完善阻滞伤害性刺激的传导,达到镇痛作用相加,副作用不相加或减少的目的。

总之,布托啡诺复合氟比洛芬酯用于晚期癌痛 PCIA镇痛效果满意,不良反应发生率低,适合用来缓解癌痛。

[1] Rosenow DE,Albrechtsen M,Stolke D.A comparison of patientcontrolled analgesiawith lornoxicam versusmorphine in patientsundergoing lumbar disk surgery.Anesth Analg,1998,86(5):1045-1050.

[2] Laffey DA,Kay NH.Premedicationwith butorphanol.A comparison withmorphine.Br JAnaesth,1984,56(4):363-367.

[3] 庄心良,曾因明,陈伯銮.现代麻醉学 人民卫生出版社,2003:514.

[4] 戴体俊.麻醉药理学.人民卫生出社,2005:41-46.

[5] Reedy ME,Morris LE,Brown DL,et al.Double-blind comparison of butorphanol and morphine in patient-controlled analgesia.Acute Care,1988,12 Suppl 1:40-46.

[6] Desjardins PJ,Norris LH,Cooper SAet al.Analgesic efficacy of intranasal butorphanol(Stadol NS)in the treatment of pain after dental impaction surgery.JOralMaxillofac Surg,2000,58(10 Suppl 2):19-26.

[7] Sakai T,Fukano T,Sumikawa K.IV butorphanol reduces analgesia but not pruritus or nausea associated with intrathecalmorphine.Can JAnaesth,2001,48(8):831-832.

[8] Jones EA,Neuberger J,Bergasa NV.Opiate antagonist therapy for the pruritusof cholestasis:the avoidance of opioid withdrawal-like reactions.QJM,2002,95(8):547-552.

[9] Biro T,Ko MC,Bromm Bet al.How best to fight that nasty itchfrom new insights into the neuroimmunological,neuroendocrine,and neurophysiological basesofpruritus tonovel therapeuticapproaches.Exp Dermatol,2005,14(3):225-240.

[10] Vogelsang J,Hayes SR.Butorphanol tartrate(stadol):a review.J Post Anesth Nurs,1991,6(2):129-135.

[11] Rosow CE.Butorphanol in perspective.AcuteCare,1988,12Suppl 1:2-7.

[12] Corletto F,Raisis AA,Brearley JC.Comparison of morphine and butorphanol as pre-anaesthetic agents in combination with romifidine for field castration in ponies.Vet Anaesth Analg,2005,32(1):16-22.

[13] Joris J,Thiry E,Paris Pet al.Pain after laparoscopic cholecystectomy:characteristics and effect of intraperitoneal bupivacaine.Anesth Analg,1995,81(2):379-384.

[14] Dupuis R,Lemay H,Bushnell MCet al.Preoperative flurbiprofen in oral surgery:a method of choice in controlling postoperative pain.Pharmacotherapy,1988,8(3):193.

[15] Rimback G,Cassuto J,Wallin G,et al.Inhibition of peritonitisby amide local anesthetics.Anesthesiology,1988,69(6):881-886.