苏　超　李　勇

[关键词] HBV；HBsAg阴性；危害；治疗

[中图分类号] R512.6+2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）01（c）-008－０2

HBV感染是一个严重危害人们生命健康的公共卫生问题，通常认为血清HBsAg阳性是判断HBV感染的主要依据，HBsAg阴转及抗-HBs的出现被认为是HBV感染趋向于恢复或HBV清除的标志，已无传染性，预后良好，然而，越来越多的证据表明，部分血清HBsAg阴性患者并不能排除已感染HBV，其具有传染性，并且部分患者仍可发生肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。因此，重新评估HBsAg阴性血液安全性及正确诊断和治疗HBsAg阴性HBV感染，是摆在我们面前的重要问题。

HBsAg阴性HBV感染有多种血清学模式，往往需借助血清HBV-DNA以及肝组织中HBsAg、HBcAg的检测以明确诊断。

1 HBsAg阴性HBV感染血清学重要模式

HBsAg阴性HBV感染主要有以下几种血清学模式：①HBV标志物（HBVM）均为阴性。②单项抗-HBs阳性。③单项抗-HBc阳性。④抗-HBe、抗-HBc阳性。⑤抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc阳性。⑥抗-HBs和抗-HBc阳性。

1.1 HBVM均阴性

谷茂林[1]对24例HBVM均阴性肝病患者检测血清HBV-DNA，结果发现，6例阳性，占25%；肝组织活检5例HBsAg、HBcAg同时阳性，1例HBsAg阳性、HBcAg阴性；18例血清HBV-DNA阴性患者中3例进行肝组织活检，其中1例HBsAg、HBcAg同时阳性；该研究同时发现，6例HBV-DNA阳性者，有3例水平在1×105 copies/ml以上，说明HBVM均阴性时HBV-DNA并不都是处于低水平，与陈乃玲等[2]的研究结论相近。

由此提示，HBVM均阴性仍可能存在HBV现症感染。就传染性高低问题，有研究显示，HBsAg阴性时HBV-DNA处于低水平，因而传染性较低，而上述研究却证实，HBVM均阴性时HBV-DNA可能处于高水平状态，此时患者血液传播HBV的风险则较高。

1.2单项抗-HBs阳性

一般认为抗-HBs是接种乙肝疫苗或既往感染HBV后机体产生的保护性抗体，其阳性是疫苗接种成功或HBV感染痊愈的标志，而有报道[3]检测63例单项抗-HBs阳性肝炎患者，发现血清HBV-DNA及肝组织中HBsAg和HBcAg阳性率分别为7.9%和3.2%，并且均存在较高的HBV-DNA水平。

可见，单项抗-HBs阳性，尤其是既往感染HBV自发产生或经抗病毒治疗后产生的HBsAg阴转及抗-HBs的出现，同样不能完全排除HBV现症感染，其仍可具有传染性。

1.3抗-HBc阳性

抗-HBc阳性包括以下四种模式：①单项抗-HBc阳性。②抗-HBe和抗-HBc阳性。③抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc阳性。④抗-HBs和抗-HBc阳性。另外，在急性HBV感染者的“窗口期”，单项抗-HBc-IgM阳性可能是唯一感染指标。

1.3.1抗-HBc阳性血清学状态陈幸华等[4]随机抽取单项抗-HBc阳性及抗-HBc和抗-HBs双阳性献血员血液标本各150份，HBV-DNA检出率分别为5.33%和2.0０%，提示单项抗-HBc阳性组高于抗-HBc和抗-HBs双阳性组，吴诗品[5]研究亦得出上述结论。覃亚勤等[6]对HBsAg阴性的113例既往HBV感染者和34例慢性肝病者不同HBVM模式分别检测血清HBV-DNA，结果单项抗-HBc阳性组、抗-HBe/抗-HBc双阳性组及抗-HBs、抗-HBc和（或）抗-HBe阳性组检出率分别为21%、15%和8%；谭复明等[7]对196名HBsAg阴性抗-HBc阳性供血员检测抗-HBc-IgM和HBV-DNA，检出率分别为32.1%和14.8%，抗-HBc-IgM阳性者HBV-DNA检出率为39.7%，显著高于阴性者的3.0%。

从以上数据来看，在抗-HBc阳性的各模式组中，HBV现症感染率以单项抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM阳性者最高，伴有抗-HBs阳性者最低。

1.3.2抗-HBc滴度吴诗品[5]检测单项抗-HBc阳性无偿献血者血浆174份，其中，HBV-DNA检出6份，占3.5%；抗-HBc滴度≤1∶32的125份血浆未检出；抗-HBc滴度为1∶64和≥1∶128者检出率分别为4.0%(1/25)和20.8%(1/24)。表明HBV-DNA阳性率与抗-HBc滴度间有显著相关性，高滴度抗-HBc者高于低滴度者。

临床上HBV-DNA或肝组织中HBsAg、HBcAg阳性是判断HBV现症感染的最直接证据，其存在标志HBV在体内复制，此时具有传染性。综合以上资料可以看出，HBsAg阴性仍具有传播HBV的危险性，抗-HBc和抗-HBs阳性及HBVM均阴性血液并非绝对安全，高滴度单项抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM阳性者传播HBV的危险性更大。

2肝组织学改变

既往认为，HBsAg阴转及抗-HBs血清学转换是HBV感染趋向恢复或HBV清除的标志。然而，随着分子生物学技术及HBV-DNA检测技术的灵敏度和特异性的不断提高，在越来越多的HBsAg阴性、抗-HBs阳性的血清中可检测出HBV-DNA，并且在部分HBsAg阴转的急性自限性乙肝、慢性HBV感染及抗病毒治疗的乙肝患者中，其血清和肝脏组织中均可检出HBV-DNA及HBsAg、HBcAg，患者仍可出现炎症、纤维化及硬化等肝组织学改变。

2.1 HBsAg自然转阴的HBV感染者

余卫华等[8]报道部分HBsAg自然转阴的乙肝患者肝活检仍可见2级以上的炎症和（或）纤维化。

2.2 HBVM均阴性的HBV感染者

陈乃玲等[2]对50例HBVM均阴性的肝病患者进行肝活检，其中11例有肝组织炎症及纤维化改变，分级分别为G1和S1级。

2.3其他HBVM模式的HBV感染者

李凌华等[9]报道45例HBsAg阴性乙型肝炎患者中43例血清抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc出现单独或联合阳性，肝脏组织活检示25例有轻度病理损害，8例为早期肝硬化。

以上研究提示，HBsAg阴性乙肝患者肝组织同样可发生炎症、纤维化甚至进展为肝硬化、肝癌。已知HBsAg阳性乙肝患者HBV-DNA水平与肝组织炎症、纤维化程度具有相关性，而HBsAg阴性者是否同样具有相关性，目前尚未得到证实。

3危害与对策

HBsAg阴性而HBV-DNA阳性的HBV感染称为“隐匿性HBV感染”，若具有临床表现，则称之为“隐匿性慢性乙型肝炎”[10]。临床上HBsAg阴性的HBV感染所占比例并不低，其潜在的传播HBV的风险可严重威胁临床输血、血液透析、各种侵入性诊疗及器官移植的安全性，引起医原性HBV感染，并可导致母婴传播及乙肝疫苗接种失败；部分隐匿性HBV感染者在接受激素、免疫抑制剂、细胞毒类药物治疗时还可导致乙肝发病，甚至进展为重症肝炎，预后极差；隐匿性HBV感染的长期持续存在仍可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。由于长期以来对此类患者的认识不足，加之现有检测试剂的质量及灵敏度等问题，临床上极易产生误诊及漏诊，导致这部分患者得不到及时的诊断及治疗。因此，为提高临床用血安全性，降低输血传播HBV风险，对献血员增加血清抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM作为筛选指标是十分必要的；此外，对于不明原因肝病及既往HBV感染，自发产生或经药物治疗后HBsAg阴转，并出现抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc至少一项阳性者，不能轻易排除HBV现症感染，应常规检测血清HBV-DNA，有条件的医疗机构应当进一步检测肝组织中HBV-DNA及HBsAg、HBcAg，以最大限度地减少误诊及漏诊，并可及时进行有效的干预，以防止进展为肝纤维化、肝硬化及肝癌；同时，应选用更敏感和有效的检测方法以提高检出率。研究显示，采用定量法检测乙肝病毒血清学标志物，敏感性明显高于定性者[12]，因此，对于诊断隐匿性HBV感染困难者，可采用乙肝五项定量检测，不仅能提高检出率，而且可以根据滴度变化指导治疗及判断预后。

4治疗方法

4.1现代医学

现代医学以抗病毒、免疫调节、抗感染、保肝、抗纤维化治疗为主。抗病毒治疗作为一种重要手段在临床上广泛应用，但只有HBsAg阳性才是抗病毒治疗的指征[13]。对于HBsAg阴性患者是否应当接受抗病毒治疗及如何规范用药，目前尚无相关研究报道。由于机体特异性免疫应答存在缺陷，影响了清除病毒感染的能力[14]，可导致HBV持续感染，因此，强化细胞免疫应答可能是治疗HBsAg阴性HBV感染的一条出路[11]。

4.2中医中药

近年来中医药在治疗慢性乙型肝炎（CHB）方面取得了可靠的临床疗效，积累了丰富的临床经验，突显了中医药不可替代的疗效优势[15]。中医认为，CHB具有特定的病因、病机及演变规律，通过辨证用药可发挥整体疗效优势，同时解决抗病毒、抗感染、抗纤维化、逆转肝硬化及免疫调节等问题，达到抑制或清除体内HBV、防止或减少肝硬化及肝癌发生的目的，并可有效延长患者生存期，提高生活质量[16]。笔者在随师门诊期间，对经乙肝五项定量、HBV-DNA检测等手段确诊为HBsAg阴性乙肝患者进行辨证用药，多数患者临床症状可明显减轻或消失，肝功恢复正常，B超声像图明显改善。因此，应加强中医药在治疗包括HBsAg阴性在内的各类慢性乙肝领域内的研究，寻找治疗HBsAg阴性乙肝的新出路。

5结语

目前临床上存在较多的HBsAg阴性HBV感染者，而且随着抗病毒药物的广泛应用，病毒耐药及基因变异随之增加，HBsAg阴性HBV感染者比例亦会逐步提高，鉴于其广泛存在及危害，如何正确诊断及治疗、减少误诊及漏诊对于乙肝防治具有重要意义。目前对HBsAg阴性HBV感染的研究多为小样本、单中心研究，且研究者知识背景、技术水平、设备及入组人群感染途径、病程和治疗方法等不同，导致各学者得出的结论可能不尽一致，这给临床诊疗带来不少困惑。因而，今后有必要开展大规模的多中心临床及基础研究，探索HBsAg阴性HBV感染在包括感染方式、途径、发病机制、预后及相关影响因素等方面的规律，从而找到最佳的诊疗方案。

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[5]吴诗品.单项抗-HBc阳性献血者血液乙型肝炎病毒感染性的研究[J].中国输血杂志,2000,13(2):85-86.

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（收稿日期：2008-10-09）