张园园， 江泽飞

内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中具有重要地位[1]，毒副反应较轻，有利于长期治疗，中国乳腺癌临床实践指南(cNCCN)对可切除早期乳腺癌术后辅助治疗原则有详细阐述，但临床使用中还会面临某些具体问题。本文结合临床实践中乳腺癌术后辅助内分泌治疗所面临的实际问题和治疗决策，分析在临床实践中如何科学运用指南和解决某些重要的指南内外的具体问题。

患者，女性，56岁，自然绝经4年。2006年6月5日行左乳癌改良根治术，术前分期T2N0M0，术后病理：浸润性导管癌，中分化，LNM 0/16，ER(+)、PR(+)、Her-2(++)，FISH(-)。术后在院外接受非标准的辅助化疗，包括环磷酰胺600 mg/m2，脂质体紫杉醇120 mg/m2，希罗达1 500 mg/m2，每3周为1周期，共6周期。化疗后口服他莫昔芬(TAM)10 mg，每日2次，3个月后，出现少量阴道出血，B超提示子宫内膜增厚，服药前内膜厚度0.2 cm，服药后厚度0.4 cm。于2006年12月停用TAM，改服来曲唑，2.5 mg，每日1次，半年后患者自觉心脏不适，活动后心悸，并进行性加重。ECG示窦性心动过速，室性期前收缩，左心室高电压。于2007年9月停用来曲唑，改回TAM 20 mg，每日1次。2008年10月再次出现少量阴道出血，外院B超示内膜厚0.7 cm，E2<10pg/mL；FSH21.67mlu/mL。于2008年12月15日改用瑞宁得1 mg，每日1次，未再有阴道出血。2009年7月2日患者因骨关节疼痛就诊，查骨密度(BMD)T评分为-2.9，开始使用唑来膦酸4 mg， 6个月1次。目前患者状况良好。

问题1激素依赖型中度危险绝经后的患者，化疗是否必需

在通常的临床实践中，多数乳腺癌患者的治疗方案是手术加术后化疗。患者和家属都有此意愿，而一般情况下医生也会随从这样的思路。但根据cNCCN治疗指南的乳腺癌治疗原则，面对早期患者的术后治疗，首先要确定其是否为激素依赖型，需要进行标准的ER、PR、Her-2的检测。对于明确为激素依赖型的患者，低度危险可以不化疗；中度危险没有必要做6周期的化疗，可以选择AC或TC 4周期。改善这类患者预后的主要治疗手段是内分泌治疗，而化疗非必需。

问题2如何选择内分泌治疗，TAM还是AI

目前，指南建议对于绝经后激素依赖型患者，首选的内分泌治疗药物是芳香化酶抑制剂(AI)[2-3]。因为，三大临床试验——ATAC、BIG1-98、TEAM试验证实，在初始治疗时，使用AI优于TAM。但有不少学者认为，对于低度危险患者宜先选TAM，高度危险患者才首选 AI。这种策略在临床实践中如基于患者经费原因或许可以理解和接受，但的确可能存在一些理念上的误区，因高危患者使用AI较TAM好这种观点的证据并不充分。仔细阅读辅助内分泌治疗的大型研究设计，如ATAC中有80%是不需要化疗的低危患者，而在BIG1-98里，也有相当比例的患者没有化疗，也就是说这些患者并不是真正的中高危患者而是低危患者。而正是ATAC这样的临床试验证明了在低危患者中，初始使用AI较TAM有治疗优势。如果患者淋巴结转移很多，则须先考虑化疗。再比如，美国肿瘤辅助治疗组(USON)9 735研究的入组病例多为中低危患者，虽然结果显示TC方案优于AC方案，但由于AC仅是低危患者的标准治疗方案，因此，TC不能替代那些针对中高危患者的含蒽环类和紫杉类药物的方案。而危险度更高的患者中可能需要AC→T，或FEC→T，甚至TAC化疗。

AI序贯临床研究或换药临床研究和后续强化治疗的研究背景，是在AI辅助治疗的同步开发中，不同的企业为不同的产品找定位。因为，ATAC已经奠定了阿那曲唑初始治疗的优势，那么来曲唑则寻求后续强化治疗的成功，而依西美坦就设法取得换药试验的地位。所以在临床实际工作中，不要因为有不同的临床试验结果而影响临床思维。事实上，AI作为首选治疗是没问题的，那些已经在使用TAM的患者当然可以换药，而那些已经用了5年TAM的患者而又没有失败的，当然有机会进行后续的强化[3]。但是，同一患者不可享受这3个临床设计所带来的收益。所以，对于绝经后的受体阳性的患者应该首选AI而非TAM。

问题3正在接受TAM治疗的绝经后患者，何时换成AI

实际上随时都可以换[4]。因为AI已是绝经后标准的辅助内分泌治疗药物，所以TAM用过1、2、4、5年的患者都可以换。本例患者来诊是因为在TAM使用中出现了阴道出血、子宫内膜增厚，所以考虑换药，此时的换药也理所当然，因为本来就可以首选AI，而不是等到TAM出现毒性时再换。但患者换成来曲唑以后，出现了心脏的不适症状，原因不明。有文献报道在BIG1-98试验中，长期使用来曲唑有心血管事件的增加。在此患者使用来曲唑出现症状的时候，即使我们无法完全肯定与其有关，但鉴于患者在用药期间出现症状，从安全性和心理需求来考虑，应该停用来曲唑，换成其他药物。患者在改用阿那曲唑后，心脏症状有明显改善。

问题4长期使用AI的安全性和患者管理

文献报道，长期使用AI的患者可能会有骨丢失。此患者在使用AI时出现了骨关节疼痛，首先应该确定是否有骨转移，在排除骨转移的同时确定是否有骨丢失，因为单纯骨痛和关节不舒服并不一定是骨质疏松的表现，此时只需要对症处理[5]。当检查骨密度有骨质疏松时，我们应该进行何种临床处理呢？在《中国乳腺癌骨转移和骨相关事件临床诊疗专家共识》中已经明确界定，对于检查骨密度值低于-2.5的患者，要联合应用唑来膦酸进行骨保护。Zo-FAST临床试验，一组是先使用弗隆5年，当出现某些指标的时候，使用唑来膦酸治疗骨丢失，另一组是一开始就预防性使用唑来膦酸，研究发现，预防性使用唑来膦酸组可以很好地预防骨丢失。所以，当出现骨密度下降的时候，可以考虑使用唑来膦酸，为了预防来曲唑的骨丢失，也可以考虑用唑来膦酸，用法为每6个月1次。ABCSG-12临床研究，在卵巢功能抑制下，TAM和阿那曲唑一组加用唑来膦酸，另一组不加，结果显示，加唑来膦酸，无论是在TAM还是在阿那曲唑组，都有明显的骨保护作用，并意外看到复发转移风险的下降。所以对于本例患者，当出现骨密度下降时，建议唑来膦酸1年2次治疗。临床随访，患者在使用唑来膦酸后骨痛症状得到缓解，目前仍在治疗随访中。

综上所述，根据已经颁布的cNCCN，此患者的推荐治疗是：术后不需要三药联合的辅助化疗，辅助内分泌治疗应首选芳香化酶抑制剂(AI)，AI治疗的过程中，需要定期检测BMD，当T评分低于-2.5时，使用唑来膦酸治疗AI引起的骨丢失。在临床实践中，我们应严格遵循治疗指南，结合自身临床经验，充分尊重患者及其家人意愿，科学制定治疗方案，以人文精神服务患者。根据定期随访，密切监控治疗过程中的情况，合理及时地调整治疗方案，确保患者完成安全有效的治疗。

[1] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J]. Lancet ,2005, 365(9472):1687-1717.

[2] Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer[J]. Lancet, 2005, 365(9453): 60-62.

[3] Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus lamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer;results of the ATAC(Arimidex,Tamoxifen Alone or in combination)trial efficacy and safety update analyses[J]. Cancer, 2003,98(9):1802-1810.

[4] Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial[J]. Ann Oncol, 2006, 17(Suppl 7):vii10-vii14.

[5] Althuis MD, Dozier JM, Anderson WF, et al. Global trends in breast cancer incidence and mortality 1973-1997 [ J ]. Int J Epidemiol, 2005, 34(2) : 405-412.