杨宇琦 秦 伟

1.广州中医药大学附属中山中医院门诊部，广东中山 528400；2.广州中医药大学附属中山中医院眼科，广东中山 528400

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是常见的糖尿病慢性并发症，也是成人失明的主要原因之一，常与糖尿病肾病伴发，在糖尿病患者中的患病率约为23%[1-2]。目前DR治疗主要以激光（panretinal photocoagulation，PRP）、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、激素和手术为主，但这些治疗均会产生一定的不良反应，单独或联用治疗效果有限[3]。DR在祖国医学属于“消渴目病”“内障”“暴盲”等范畴，金·刘完素《三消论》有云：“夫消渴者，多变聋盲目疾”。古今医家在消渴目病及相关疾病的辨治中具有丰富的经验，而肾虚、血瘀在DR发生发展中常伴随始终，故本文将从肾、从瘀角度探讨DR的治疗，以期为DR的中医临床治疗提供参考。

1 因“肾”致病

《黄帝内经》有云：“肾生骨髓，脑为髓海，目系上属于脑”。说明目系连属于脑，由肾精所养。若肾精亏虚，髓海不足，则目无所见。明·戴元礼《证治要诀·三消》载：“三消久之，精血既亏，或目无所见，或手足偏废如风疾，非风也。然此证消肾得之为多”。消渴目病常发生于消渴病后期，而乙癸同源，精血互化，肾精肾水亏虚，目失濡养，必然出现目无所见、眼目昏花等眼疾。在唐·孙思邈《银海精微·黄昏不见》里也提到：“肾虚则眼目昏”，唐由之教授认为[4]，正常的视物离不开肾精肝血，视物虽与五脏六腑有关，但主要靠肾精上乘，聚为瞳神，精充则目明，《灵枢·大惑论》云：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精，精之窠为眼，骨之精为瞳子”。从五轮学说来看，视网膜位于瞳神，瞳神为五轮之水轮、属肾。明·傅仁宇《审视瑶函·目为至宝论》云：“肾之精腾，结而为水轮”。瞳神水轮与肾的关系密切，肾精的失养，瞳神肾水不清，则会影响到视网膜的视觉功能。

2 因“瘀”致病

瘀可致消，瘀血是导致消渴的重要病因，《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治》：“病者如热状，烦满，口干燥而渴，其脉反无热，此为阴伏，是瘀血也，当下之”。可见气血运行失常而停留，血脉运行不利成瘀，郁积而生热，热耗津液而使肌肤消瘦，发为消渴病。清·唐容川在《血证论》载：“瘀血在里则口渴，所以然者，血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以发渴，名曰血渴。瘀血去则不渴矣”。所以当气滞血瘀，瘀阻经络，导致气血津液输布失常，不能荣养全身则可发消渴，此时若使瘀血得去，则消渴自愈。祖国医学认为“久病必瘀”，作为在消渴后期出现的慢性并发症而言，瘀血既是病因，也是病理产物，贯穿消渴目病的病程发展。消渴久病及目，血瘀阻滞目络，无法上荣于目，目失所养，是以视物不清或目不可视；而目络瘀阻，血不循常道，又可导致眼底反复出血，视物昏渺。

3 “从肾”“从瘀”论治DR临床运用

明·王肯堂《证治准绳·消瘅》有载：“诸消不宜用燥烈峻补之剂，惟当滋养，除消脾外，心肾二消，宜用黄芪饮，吞八味丸，或玄兔丹，或小菟丝子丸，又竹龙散，皆可。又用六神饮亦治肾消。”肾主水，真水不竭方可滋养，林兰教授认为糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病的发病机制与中医学肾与眼的关系颇为相似，互为因果[5]。并将DR辨证分为5型，治以益气养阴、活血祛瘀，最终达到糖瘀同调，其中肝肾不足，水亏目暗证型，可用驻景丸加减[6]。段俊国教授亦认为[7]，“因虚致瘀而目络阻滞”是DR发生发展的重要因素，并以益气生津、滋养肝肾、通络明目之法，运用中药复方芪明颗粒（黄芪、枸杞、葛根、茺蔚子等）。在益气生津、滋养肝肾治本的基础上，以活血化瘀、通络明目治其标，可改善视网膜微循环状态，提高视力。临床运用滋补肝肾，养血活血为主的方药治疗DR具有可靠疗效，如消渴明目汤（蒺藜、熟黄、菊花、枸杞、山茱萸、泽泻、丹皮、当归、三七等）能有效缓解DR患者眼底微循环障碍、改善患者的视力[8]。益气养阴活血汤（生黄芪、生地、丹参、茺蔚子、赤芍、葛根、山药、麦冬、当归、丹皮、枸杞、川芎）可降低血清结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等水平，有利于改善视物不清、眼睛干涩等多种症状，其机制可能与TGF-β、NF-κB 信号通路的调控机制有关[9]。

中医学还认为，瘀血阻滞目络是形成DR 的重要原因，离经之血又可加重既有的血瘀表现，因此活血化瘀也是治疗DR的关键。有研究认为[10]，DR眼底往往伴有黄斑水肿和视网膜新生血管，新生血管多有瘀滞的表现。临床上强调活血化瘀对DR治疗的重要性，姚周平等[11]采用活血明目片辅助激光光凝术治疗DR可以降低视网膜病变黄斑部脉络膜厚度及炎症因子水平。赵月娥等[12]运用活血化瘀方（葛根、川芎、地龙、三棱及水蛭）治疗后，患者血清VEGF、血内皮素1（endothelin-1，ET-1）等细胞因子水平均明显降低，能明显改善DR微血管损伤和视力水平。中药逐瘀固本方（当归、赤芍、桃仁、水蛭、天冬、麦冬、决明子、人参、熟地、山茱萸、山药）具有活血化瘀、固本培元的功效，能够有效改善肾虚血瘀型非增殖期DR患者的视网膜功能，提高视力，其作用途径可能与中药抑制血清细胞黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、VEGF表达，调节视网膜血管管径有关[13]。仝小林院士临床重视DR早期的防治，以活血化瘀通络、益气养阴为治疗原则，常选用黄芪、夜明砂、潼蒺藜三味药物配伍治疗[14]。可见在DR治疗中从肾入手，以补肾为糖尿病视网膜病变的治本之法；以治瘀为标，辅以活血化瘀，使目得所养，气血经脉畅顺，血循正道，患者视物便可改善。

4 “从肾”“从瘀”论治DR实验研究

近年来中医防治DR的研究提示，中药运用均聚焦于具有活血化瘀、清热解毒和益气养阴功效的中药[15]。补肾活血中药可改善微血管循环，降低或阻止视网膜微血管细胞的丧失和功能下降及无细胞性微血管的形成[16]。实验研究表明[17]，运用益气养阴活血中药（黄芪、葛根、枸杞子、生地黄、丹参、三七、蒲黄、牛膝、茺蔚子），可通过下调糖尿病大鼠血清细胞VEGF及ET-1的水平，减轻大鼠视网膜组织水肿，达到预防DR发生和发展的作用。还有实验[18-19]以活血化瘀、通络明目、益气养阴为法，运用通络明目膏（三七、丹参、当归、黄芪、玄参、葛根、茯苓、瓜蒌、陈皮、法半夏、生熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、牡丹皮、柴胡、五味子、党参、麦冬、菊花、青葙子、决明子、谷精草、茺蔚子、山楂、鸡血藤、黄明胶、龟甲胶）干预治疗，可下调VEGF水平，改善微循环障碍，对DR大鼠微血管具有保护作用，且疗效与剂量呈正相关。徐云生等[20]运用中药复方糖络通（洋参、生地、山药、山萸肉、枸杞、女贞子、菟丝子、肉苁蓉、牡丹皮、益母草、鬼箭羽、当归、三七粉），该方具有益阴活血，化瘀通络的作用，可降低大鼠视网膜血管壁特异性受体（receptors for advanced glycation end preducts，RAGE）mRNA表达水平，延缓糖尿病视网膜病变的发展。宁丹等[21]采用活血方提取物(丹参、三七、白菊、淫羊藿)对糖尿病大鼠干预后，可降低大鼠空腹血糖，抑制视网膜B-catenin表达水平，减少大鼠视网膜神经节细胞丢失。李能等[22]运用活血通络方（熟地、太子参、女贞子、赤芍、红花、当归、川芎、鸡血藤、丝瓜络、路路通、枳壳），能明显控制糖尿病视网膜病变损伤大鼠的血糖、血脂水平，并可能通过抑制PI3K/Akt信号通路减轻炎症反应、改善氧化应激，从而改善大鼠糖尿病视网膜病变。

5 “补肾活血法”在DR中的运用

DR的发生发展中一直存在肾虚、血瘀的病理改变，符合“久病及肾”“久病多瘀”的临床特点。四川省名中医谢学军教授认为DR的基本病机是肝肾虚损，目系失养，瘀血内停，阻滞目络。治疗应以滋养肝肾、填精补血、调和阴阳为治本，活血化瘀、调理气血、开通玄府以兼其标[23]。DR的早期防治是临床治疗的关键，补肾活血中药（生地黄、丹参等）对糖尿病视网膜神经节细胞具有保护作用，能够有效提高DR患者的视力以及视野光敏感度，改善眼底病变[24-25]。章联欢等[26]运用补肾活血名目汤（肉苁蓉、菟丝子、枸杞、山茱萸、黄精、熟地、白芍、蕤仁、黄柏、泽泻、川芎、决明子、蔓荆子、菊花、密蒙花）滋补肝肾、活血化瘀、升阳利窍、清肝退翳明目，治疗DR患者临床疗效显著，能有效降低患者血糖，提高视力，缓解炎症水平，减少不良反应。

在DR重要的发病机制中，糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)在组织细胞的形成堆积，诱导氧化应激，激活炎症通路，导致视网膜屏障受到破坏。补肾活血中药（人参须、丹参、地黄、葛根等）能提高DR视网膜Müller细胞的稳定性，保护糖尿病视网膜Müller细胞及调控相关细胞因子，提示补肾活血中药复方防治DR的干预机制可能与此相关[27]。具有补肾活血功效的中药可影响新生血管的生成过程，理论上通过对VEGF/PI3K/Akt信号通路进行干预，实现调节视网膜血管新生的作用[28]。此外，补肾活血中药还可减轻在AGEs以及缺氧条件下VEGF与色素上皮衍生因子的不平衡，这可能也是补肾活血中药防治DR的重要作用机制之一[29]。由此可见，在以治肾为本、治瘀为标基础上确立的补肾活血法能够在一定程度上延缓糖尿病视网膜病变的病理进程，改善患者临床症状。

6 结语

DR发生发展具体发病机制迄今尚未完全阐明，目前药物、激光、手术治疗效果有限，如何有效防治DR的发生发展，改善DR患者视力，提高其生活质量，是DR治疗的重要目标和方向。中医药通过多靶点治疗，在防治DR发挥着独特的优势，在早期阶段积极治疗可有效地降低致盲率。“肾虚”“血瘀”在DR病程中贯穿始终，并在糖尿病并发症进程中有着重要影响。在治疗上重视补肾活血法的运用，以治肾为本，治瘀为标，能延缓视网膜病变的病程进展，在早期防治DR方面有明显优势，可为DR的临床治疗提供行之有效的参考。