汪怡婷 郑凯旋 李茂全▲

1.成都医学院公共卫生学院，四川成都 610500；2.成都市青白江区中医医院中药房，四川成都 610300

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种退行性神经系统疾病，占所有老年痴呆病例的60%～80%。全世界目前估计有超过5000万痴呆患者，到2050年该患病数量可能会达到1.3亿，给社会带来巨大负担[1]。AD患者最常见的表现是认知障碍和精神行为症状，主要病理机制为β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）异常沉积，tau蛋白过度磷酸化导致神经元缠结和氧化应激等[2]。肠道和大脑之间双向交流的途径被称为微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA），AD患者肠道微生物失调可破坏免疫功能、加剧炎症反应并诱导Aβ沉积。饮食、益生菌和粪便微生物移植（fecal microbial transplantation，FMT）等以微生物为靶点的治疗方式有助于改善AD症状[3]。本文从AD的肠道菌群变化，微生物对神经内分泌、免疫和代谢的影响以及潜在的以微生物为靶点的治疗方式等方面对MGBA在AD中的作用与机制进行综述。

1 AD患者肠道菌群变化

人体微生物组由各种细菌、真核生物和病毒构成，它们之间以及与宿主之间相互作用，影响消化、肠道微生物合成、新陈代谢和炎症等。人体中定植的微生物至少有100万亿，远超人体细胞的数量，其中大部分能够在胃肠道中发现[4]。人体肠道由平衡的微生物群组成，主要有厚壁菌门和拟杆菌门，占总数的90%。肠道微生物群处于不断变化中，受到许多因素影响，如饮食不均衡、心理压力、抗生素过度使用、疾病等。

微生物群与AD病理的关系已得到证明，患者认知功能的改变可能与肠道促炎性菌群引起的外周系统性炎症存在密切联系。Vogt等[5]研究发现AD患者肠道中的厚壁菌门和放线菌门丰度降低，拟杆菌门丰度升高，可能会促进神经炎症和Aβ斑块的形成。AD小鼠肠道中拟杆菌门升高且双歧杆菌丧失了保护性，同时大脑中炎性体和白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达更高，表明肠道菌群可通过神经炎症触发AD病理[6]。纤维缺乏喂养的小鼠肠道中拟杆菌显著减少且变形菌增加，损害了肠道屏障并减少了短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的产生，造成小鼠认知能力下降[7]。总之拟杆菌丰度增加而放线菌丰度减少的AD患者更可能具有较低的整体认知和记忆功能，其作用机制为促进Aβ沉积、神经炎症和氧化应激等，这表明肠道微生物变化可能是AD的潜在病理。

2 MGBA的神经内分泌作用

神经递质是一种化学物质，分为兴奋性和抑制性神经递质，通过突触在神经元之间传递，可传递信息来调节人体运动、情绪、记忆等行为。肠道菌群既可以产生神经递质前体，也可以通过饮食代谢催化神经递质的合成，或两者结合通过神经内分泌途径影响MGBA。兴奋和抑制性神经递质的不平衡导致神经活动异常，可能是促成AD病理的机制。

2.1 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

胃肠道中产生的5-HT由肠嗜铬细胞从膳食蛋白质中摄取色氨酸作为底物合成，占人体总量的90%以上。肠道微生物可通过与宿主结肠内皮细胞相互作用调节结肠和血清中5-HT，还通过调节肠嗜铬细胞中限速酶色氨羟化酶1的基因表达来影响5-HT合成[8]。植物乳杆菌能够减轻压力和焦虑，改善记忆和认知能力，其机制为增加色氨羟化酶2的表达，色氨羟化酶2可在大脑中将色氨酸转化为5-HT[9]。5-HT对AD患者认知功能有正向作用，将5-HT直接注入小鼠海马可降低脑间质液中Aβ水平[10]。5-HT传导与Aβ沉积以及淀粉样前体蛋白的表达相关联，通过神经内分泌途径介导AD病理。

2.2 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）

GABA是中枢神经系统（central nervous system，CNS）最主要的抑制性神经递质，双歧杆菌和乳酸杆菌等多种细菌能够产生GABA[11]。GABA与认知相关，其在正常衰老过程中呈下降趋势，在AD患者中趋势更明显[12]。维生素A缺乏会导致小鼠的认知障碍并降低GABA受体的表达，这可能是由于长期缺乏维生素A后乳酸菌属丰度下降造成的[13]。海马是AD中进行性记忆障碍的主要靶点，前额叶皮层和海马两个区域都支持认知功能，而GABA传递不足导致的前额叶和海马神经去抑制可导致认知衰退。持续暴露于海马过度活跃可能导致发作性记忆丧失、Aβ/tau积累和萎缩，最终导致痴呆发生的可能性增加[14]，证明GABA功能障碍是AD特征的神经异常以及随后记忆障碍的先兆。

3 微生物分泌和代谢产物对免疫功能的影响

肠道微生物对于免疫十分重要，超过70%的免疫细胞存在于肠道中[15]。微生物及其代谢物可诱导外周免疫激活并促进全身免疫反应，调节免疫细胞向大脑的迁移。肠道微生物产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和SCFA与小胶质细胞的成熟和功能有关[16]。肠道微生物及其产物和免疫系统相互作用，可导致系统性循环炎症和屏障受损，最终导致神经炎症和AD发生。

3.1 LPS

拟杆菌属是肠道微生物组中最大的革兰氏阴性菌门，其产生的LPS等内毒素可激活外周免疫系统，促进外周免疫细胞向脑内浸润，从而引发CNS炎症。在大脑发育过程中注射LPS可增强小胶质细胞活性，并导致IL-1β等水平升高，海马区Aβ升高并出现认知障碍[17]。从人类大脑研究中发现，与正常年龄对照组的灰质和白质脑样本相比，AD患者LPS水平更高[18]。LPS可激活Toll样受体，随后诱导细胞因子产生炎症、吞噬作用和先天免疫防御反应，还可诱导星形胶质细胞转化为具有神经毒性的A1星形胶质细胞，进而诱导神经元和少突胶质细胞死亡[19]。而给小鼠服用长双歧杆菌能够抑制肠道菌群失调和LPS产生，并通过调节LPS介导的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化来减轻认知能力下降[20]。LPS能够通过小胶质细胞诱导神经炎症来导致AD，而益生菌的干预对其具有保护作用。

3.2 SCFA

SCFA中最丰富的是乙酸、丙酸和丁酸，均由肠道厌氧细菌把未消化的碳水化合物或膳食纤维糖酵解产生的，在AD患者中含量较低。SCFA能调节免疫反应，其具有诱导中性粒细胞凋亡的能力，可降低巨噬细胞和树突状细胞中肿瘤坏死因子、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）等炎性因子的表达[21]。丁酸盐由分布于革兰氏阳性厚壁菌门的细菌产生，可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及通过G蛋白受体信号发挥作用，这两种方式都可以抑制NF-κB信号通路。乙酰化酶与AD发病机制中的突触可塑性缺陷有关，而丁酸盐和丙酸盐可抑制乙酰化酶[22]。SCFA对AD病理的影响机制还可能是维持血脑屏障的稳定性[16]。这些研究表明SCFA能通过诱导免疫耐受、减少炎症和抑制屏障通透性来影响AD发生发展。

4 微生物对血脑屏障和肠上皮屏障的影响

血脑屏障和肠上皮屏障在肠道和CNS中都发挥着重要作用，它们限制有害物质的渗透，对免疫识别和维持体内平衡有重要影响，微生物可通过调节屏障稳定性从而在MGBA中发挥作用。

血脑屏障控制循环系统和脑实质之间分子和营养物质的交换，并确保CNS稳态。肠道微生物是血脑屏障完整性的潜在调节剂，缺乏微生物的无菌小鼠血脑屏障的通透性增加，其机制可能为紧密连接蛋白的表达降低[23]。微生物代谢物能影响血脑屏障通透性[16]，LPS可能通过全身免疫激活损伤血脑屏障。无菌小鼠在生产丁酸盐的酪丁酸梭菌定植后，通过上调紧密连接蛋白降低血脑屏障通透性[24]。肠上皮屏障由黏液层、肠上皮和固有层组成。这种屏障的障碍导致渗透性增加，细菌易位和有害物质进入血液而导致神经退行性变。微生物群组成决定了影响其渗透性的黏液层特性，大肠杆菌和幽门螺杆菌等微生物可改变紧密连接蛋白的表达[25]。微生物组成还会影响免疫系统的发育并调节免疫介质，进而影响肠道屏障，增加疾病易感性。

5 以肠道微生物为靶点的治疗方式

5.1 益生菌

摄入益生菌后能够改变肠内微生物群、调节免疫功能和改善肠道屏障功能。长期口服复合益生菌制剂可显著改善老年小鼠的MGBA缺陷和认知功能[26]。Ton等[27]运用混合益生菌对AD患者进行干预，患者认知功能明显改善，炎症的细胞因子及氧化应激标志物明显减少。益生菌在改善认知方面的潜在能力，可能是通过降低AD中氧化和炎症标志物的水平，且其有效性可能受剂量、菌株比例、患者严重程度等影响。

5.2 食物

饮食是影响肠道微生物组成和丰度的关键因素，因此通过改变饮食结构来改善肠道微生物进而延缓AD症状是一种可行的治疗方式。地中海生酮饮食能够显著降低轻度认知障碍人群放线菌门丰度，还能使包括丁酸盐在内的有益SCFA略有增加[28]。中药巴戟天的寡糖能通过增加转基因小鼠肠道乳杆菌和异芽孢杆菌的丰度，下调Aβ表达来改善小鼠模型记忆障碍[29]。未来研究应侧重于什么饮食结构与有效成分能影响MGBA，从而提高干预有效性。

5.3 FMT

FMT可通过直接改变肠道微生物群组成来治疗疾病，是最有效的微生物干预方法。对小鼠进行FMT治疗后变形杆菌减少，拟杆菌增加并刺激SCFA的产生，从而降低认知缺陷并减少Aβ沉积[30]。对AD小鼠进行红景天珠菌治疗后记忆改善，再将治疗后小鼠的粪便通过FMT转移到无菌小鼠中，记忆缺陷改善，证明了红景天珠菌对AD的治疗效果以及FMT的有效性[31]。人体实验安全性是目前FMT研究的主要问题，需要接受潜在致病细菌、病毒和寄生虫等检查来保障治疗的安全性，且待移植粪便样品的最佳微生物组成需要进一步研究。

6 总结

肠道微生物失调会通过MGBA加重AD的Aβ沉积和神经炎症，因此恢复和重塑肠道微生物群组成可能会使治疗出现重大突破。微生物分泌的5-HT和GABA等神经递质，主要通过影响神经信号传导和氧化应激来介导AD发生发展。革兰氏阴性菌可产生LPS，阳性菌产生SCFA，前者通过小胶质细胞活化诱导神经炎症，后者诱导免疫耐受从而减少炎症，且都能够影响血脑屏障和肠上皮屏障通透性导致AD的发生。通过益生菌、饮食和FMT调节能够改变肠道微生物组成并改善系统炎症、氧化应激和细胞损伤，可减轻AD病理减缓疾病进程。目前研究还存在许多局限性，大多数临床研究样本量较小，缺乏对微生物组成和功能的全面分析。另外每个人的肠道微生物存在差异，未来研究应基于对个体的影响，进一步提高微生物干预的有效性。