李 剑 侯恩存

1.广西中医药大学，广西南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁 530000

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是肾癌中最常见的类型，其占比为80%～90%[1]。RCC是一种免疫原性较强的癌种，对放化疗的敏感性均不高。RCC患者中大约有30%在首次确诊时已出现远处转移，此外，大约有40%的局限性RCC患者虽行手术治疗，但术后仍出现远处转移[2]。发生转移的RCC患者，其5年生存率仅为12%[3]。面对RCC的高病死率，我们应当思考如何能在延长生存期的同时提高生活质量，而合理运用CIK细胞免疫疗法成为解决这一问题的重要举措。

1 CIK细胞的特点及其抗癌机制

细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer，CIK）细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中独具特点的一种治疗方法。CIK细胞是在某些条件下由外周血单核细胞产生的异质离体扩增的免疫细胞群，具有不受主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）限制的抗肿瘤活性，其肿瘤杀伤活性主要通过其膜受体自然杀伤细胞2D（natural killer cell 2D，NKG2D)与应激诱导分子的相互作用介导[4]。

2 CIK细胞的修饰

2.1 CIK细胞联合细胞因子

研究表明，通过添加IL-2（interleukin-2）、IL-15（interleukin-15）可诱导（Th1 cell）反应、T细胞活化，促进CIK细胞增殖和对实体恶性肿瘤的细胞毒性[5]。IL-21可通过增加相关细胞因子的表达，以及激活JAK-STAT通路和增强STAT-3通路、STAT5b通路的信号传导，进而增强CIK细胞的抗肿瘤活性[6]。此外，胸腺球蛋白（TG）与IFN-γ和IL-2相结合，可以更有效地扩增CIK细胞[7]。

2.2 树突状细胞联合CIK细胞

树突状细胞（DC）与CIK细胞共培养，可提高IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的水平，并降低负调节因子，如TGF-β和IL-10[8]。DC联合CIK，能增强CIK细胞中NKT细胞的产生，减少CIK细胞中伴随扩增的调节性T细胞的生成[9]。此外，CIK细胞还可促进DC成熟和共刺激分子如CD40、CD80和CD86的表达[10]。

2.3 CIK细胞联合免疫检查点抑制剂

CIK细胞和PD-L1/PD-1阻断的联合治疗可以抑制小鼠体内肿瘤的生长并延长其生存期[11]。CIK细胞联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）可抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强CIK细胞的抗肿瘤活性[12]。此外，阻断TIM3受体可以显著增加CIK细胞的细胞毒性，与单独抑制一种受体相比，同时抑制两种受体并不能增加细胞毒性[13]。

2.4 CIK细胞联合单克隆抗体

一项研究表明，抗CD20单克隆抗体诱导CIK细胞的细胞毒性增加与STAT和MAPK/ERK信号通路成分的表达增加相关[14]。另一项研究显示，抗GD2单克隆抗体联合CIK细胞可使CIK细胞有效扩增进而提高肿瘤细胞凋亡率[15]。此外，应用具有两个不同的特异性抗原结合位点的双特异性抗体能将CIK细胞与更多的肿瘤抗原交联来增强过继性免疫治疗的效果[16]。

2.5 CIK细胞联合嵌合抗原受体

与未修饰的CIK细胞相比，CAR-CIK可以产生更多的IFN-γ、TNF-α和TNF-β[17]。研究表明，在肿瘤靶标中阻断CD44v6并没有消除CAR-CIK的杀伤活性，而是降低到与未修饰的CIK相同的值，而阻断NKG2D也并没有明显降低CAR-CIK的杀伤活性，但它却显著抑制了未修饰的CIK[18]。

3 CIK细胞单用或联合其他疗法治疗RCC的临床研究

3.1 单用自体CIK细胞治疗肾细胞癌的临床研究

一项研究[19]表明，通过自体CIK细胞回输治疗，CIK组的mPFS显著高于对照组（32.2个月vs.21.6个月，P=0.032），且未见明显不良反应。另一项研究[20]表明，经自体CIK细胞回输治疗后，CIK组的3年OS率显著高于对照组（48.8%vs.21.2%，P=0.0116），CIK组的PFS明显高于对照组（P=0.0212），治疗过程未出现严重不良反应（Ⅲ/Ⅳ级）。此外，IL-2与IL-15联合产生增强型CIK细胞，增强型CIK细胞治疗组的中位OS为45个月，显著高于对照组的29个月[21]。

3.2 树突状细胞（DC）联合CIK细胞治疗肾细胞癌的临床研究

一项研究[22]显示，DCs-CIK组3年和5年的OS率均显著高于对照组（96%vs.83%，96%vs.74%，P< 0.01），DCs-CIK组的3年和5年的PFS率明显高于对照组（P< 0.01），且DCs-CIK组未见明显Ⅲ～Ⅳ级不良反应，而IFN-α组有31%的患者出现白细胞减少。另一项研究[23]显示，经gmDCs联合CIK细胞治疗后，ORR为39%，DCR为75%，在治疗期间，未出现超过Ⅱ级的不良反应事件（adverse event，AE）。

3.3 CIK细胞联合靶向药物治疗肾细胞癌的临床研究

RCC患者术后予索拉菲尼联合自体CIK细胞治疗，在整个治疗过程中，患者保持高质量的生活，KPS评分为90分，并延长了OS[24]。索拉非尼联合CIK一方面可以改善患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平（P< 0.05），另一方面可以延长PFS（P=0.026）[25]。此外，一项回顾性研究[26]报道，联合组中位PFS显著高于索拉非尼组（12个月vs.10个月，P< 0.05），联合组的KPS评分总提高率显著高于索拉非尼组（90.33%vs.64.52%）。

3.4 CIK细胞联合免疫检查点抑制剂治疗肾细胞癌的临床研究

一项研究[27]报道，予纳武单抗/派姆单抗联合自体CIK细胞治疗，客观缓解率（ORR）为41.4%，完全缓解率（CR）为24.1%，显著高于CheckMate 025试验中纳武单抗作为二线治疗得出的ORR率25%，CR率1%。一例肾细胞癌患者在行部分肾切除术后出现全身多处转移，予派姆单抗联合CIK细胞治疗3个周期后出现完全缓解，并且在治疗后537天继续处于缓解状态[28]。另一项研究[29]显示，1例晚期肾细胞癌患者予纳武单抗联合CIK细胞治疗，治疗过程中出现肺部转移灶和脑部转移灶，不改变治疗方案，继续予纳武单抗联合CIK细胞治疗，5个月后转移灶消失。

3.5 CIK细胞联合多种疗法协同治疗肾细胞癌的临床研究

一项研究[30]显示，舒尼替尼/索拉非尼联合DCs-CIK的中位PFS显著高于单药治疗组（28个月vs.11个月，P=0.03），联合组的AE率显著低于单药组（52.6%vs.66.7%）。另一项研究[31]表明，予帕唑帕尼或阿昔替尼联合PD-1/DCs-CIK治疗RCC患者，帕唑帕尼联合组（P组）肿瘤体积减小的中位数显著高于阿昔替尼联合组（A组）（88.77 cm3vs.15.50 cm3，P=0.0176），P组比A组更有可能经历Ⅲ级或Ⅳ级治疗相关的AE（55.6%vs.0，P=0.034）。此外，予阿昔替尼联合派姆单抗激活的自体DCs-CIK细胞治疗晚期肾细胞癌患者，其中位PFS为14.7个月，ORR为25.6%，62.8%的患者肿瘤大小显著减小，62.1%的患者在12个月时无疾病进展[32]。

4 展望

随着肾细胞癌的发病率和病死率逐年上升，基于CIK细胞的免疫疗法已成为治疗该病的重要手段。由于CIK细胞缺乏对肿瘤抗原的特异性，单纯的CIK细胞免疫治疗难以达到预期的效果，而CIK细胞联合其他疗法可以对RCC患者产生协同抗肿瘤作用，提高患者免疫水平，延长OS、PFS，提高DCR、ORR，且安全性高。

尽管CIK细胞应用于RCC在临床上取得了一定的成果，但研究设计、临床方案、临床研究评价标准的异质性及CIK细胞有限的迁移能力等问题仍存在，这些问题提醒我们仍需进一步大规模研究以优化CIK细胞的治疗程序，以评估CIK细胞的临床疗效，以确定基于CIK细胞治疗RCC的最佳免疫治疗组合，最终为临床治疗RCC提供更多选择。