张家成 孙静 张海林 龙为 朱怡沫 曹云 常静玲

脑卒中以其高发病率、高病死率和高致残率给全球范围的社会发展带来了沉重负担。我国每年新发脑卒中人数超200万,其中,急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)的发病率约占脑卒中的70%,而该负担预计将进一步增加[1-2]。《2018 ASA/AHA 急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》指出,机械取栓和静脉溶栓是脑卒中治疗史上的两大进展,但由受多方条件的制约,救治过程中存在诸多延迟因素,导致机械取栓和静脉溶栓的实际临床应用率仍然较低[3]。中医药以辨证论治为核心的诊疗模式,对AIS具有明确的治疗优势。近年来,融合宏观中医症状和微观理化指标的核心因素,建立病证结合疾病预测,为疾病的风险评估、预警预测提供智能化支持,该过程与“辨证论治”理念相契合[4]。目前综合多种因素构建的证候预测模型,对于实现患者证候的个体化、精准化治疗指导具有一定意义。列线图可将复杂的模型方程可视化,并综合多个指标量化后的取值进行个体化预测,进而制定相应的诊疗方案,这与中医“辨证论治”的理念较为契合。本团队前期已应用LASSO回归变量筛选的Logistic回归模型(以下简称“LASSO-Logistic方法”)构建AIS患者气虚证的列线图,共纳入性别、高血压、脂蛋白a、凝血酶原活动度、载脂蛋白E表型5个参数[5]。风痰证是因肝风内动,挟痰窜络所致,是AIS的主要证型之一,治疗不及时,可产生多种严重的后遗症。本研究以AIS为切入点,收集北京中医药大学东直门医院东区神经内科AIS病例资料,采用LASSO-Logistic方法,筛选影响风痰阻络证(以下简称风痰证)的重要因素,构建AIS风痰证的预测模型,为完善精准辨证论治提供临床依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入北京中医药大学东直门医院通州院区脑病科2017年6月至2022年6月间,入院诊断为AIS的患者作为研究对象,本研究已通过北京中医药大学东直门医院伦理委员会审批(审批编号:2023DZMEC-195-02)。

1.2 诊断标准

疾病诊断标准:参照中华医学会神经病学会颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]中AIS的诊断标准:(1)急性起病;(2)局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木,语言障碍等),少数为全面神经功能缺损;(3)影像学出现责任病灶或症状/体征持续24小时以上;(4)排除非血管性病因;(5)脑CT/MRI排除脑出血。

中医证候诊断方面,我院已构建并实施中风疾病临床路径,该路径参照国家中医药管理局制定的《中风病(脑梗死)急性期中医诊疗方案》[7],共分为痰热内闭证、痰蒙清窍证、元气败脱证、风火上犯证、风痰阻络证、痰热腑实证、阴虚风动证和气虚血瘀证8个证型。其中风痰阻络证的诊断标准为:主症:半身不遂或偏身麻木,口舌歪斜,言语謇涩或不语;次症:头晕目眩,痰多而粘;舌脉:舌质暗淡,舌苔薄或白腻,脉弦滑。

1.3 纳入标准

纳入标准:(1)符合上述AIS西医疾病诊断标准;(2)执行北京中医药大学东直门医院通州院区中风临床路径,明确中医辨证的病例。

1.4 排除标准

排除标准:(1)合并有严重原发性疾病(如心血管、肝、肾、造血、内分泌等系统疾病)、免疫缺陷疾病、肿瘤、精神病患者;(2)临床资料数据不全者。

1.5 数据处理

1.5.1 数据提取 通过北京中医药大学东直门医院通州院区信息中心提取数据,时间限定为2017年6月至2022年6月,入院诊断为“急性缺血性脑卒中”,分别通过医院信息管理系统(hospital information system,HIS)、实验室信息管理系统(laboratory information system,LIS)获得AIS患者的人口学特征、疾病诊断、中医辨证、实验室检查等信息。

1.5.2 数据整理 获得HIS数据和LIS数据后,根据患者唯一住院ID将两部分数据合并,筛除缺少人口学特征、中医诊断及主要实验室检验结果的患者。针对同一患者的多次入院数据,仅选取首次就诊信息纳入,进一步对西医诊断、中医辨证单独提取并筛除冗余信息,最终清洗好的数据导入Microsoft Excel软件,构建AIS中医临床信息数据库,并对研究对象特征描述变量进行赋值。此过程采用双人核对的模式,以保证数据的准确性。

1.5.3 模型构建 本研究采用LASSO回归对所有临床特征变量进行降维处理,筛选出对风痰证最具影响意义的因素,在选择最优λ参数时采用10折交叉验证,以交叉验证误差最小时的λ值为模型最优值,统计此时对应的非零系数的个数。将LASSO筛选得到的变量纳入多因素Logistic回归分析,并构建列线图预测模型。

1.5.4 模型验证和评价 采用Bootstrap法进行1000次重抽样进行内部验证并绘制校准曲线,采用一致性系数(consistency index,C-index)评价模型的区分度,通过决策曲线分析法(decision curve analysis,DCA)对模型的临床有效性进行评价。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况

本研究共纳入1073例AIS患者,风痰证组724例,非风痰证组349例。根据人口学特征、合病疾病、实验室指标三个方面,共纳入39项待筛选指标,比较两组各指标发现,性别、年龄、生活质量评分、合并冠心病、合并高脂血症、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、D二聚体(D-Dimer,D-D)、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products, FDP)、纤维蛋白原定量(fibrinogen,FIB)、淋巴细胞比率(lymphocyte ratio,LYMPH%)、单核细胞比率(monocyte ratio,MONO%)、中性粒细胞比率(neutrophil ratio,NEUT%)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)存在显著性差异(P<0.05),见表1～2。

表1 1073例AIS患者人口学特征和合并疾病相关筛选指标比较

2.2 特征筛选

本研究通过LASSO回归模型筛选得到16个变量:性别、年龄、生活质量评分、合并高血压、合并冠心病、合并高脂血症、合并颈动脉硬化、合并颈动脉斑块、D-Dimer、FDP、FIB、HCT、LYMPH%、MONO%、NEUT%、WBC。见图1。

注:A 通过交叉验证确定模型中最优参数(λ);B 取最优λ值时LASSO模型中纳入的变量数目。

2.3 Logistic回归模型构建及列线图

通过上述LASSO回归筛选得到16个与AIS风痰证密切相关的变量,将这16个变量作为自变量纳入Logistic模型,Logistic回归分析显示性别、年龄、生活评分、合并高脂血症、FIB、WBC共计6个自变量为风痰证预测模型的独立影响因素(P<0.05),模型中各变量的系数为:性别(β=0.518)、年龄(β=-0.02)、生活评分(β=0.015)、合并高脂血症(β=1.42)、 FIB(β=-0.199)和WBC(β=0.4), 见表3。基于以上6个变量构建的模型作为AIS患者风痰证列线图预测模型(图2),根据每个患者相应特征值可在列线图顶端的分值线上得到对应分值,将模型中所有变量的分值求和得到总分,最后可根据总分在列线图底部的预测线上得到相应的预测风险值。

注: *表示P<0.05,**表示P<0.01,***表示P<0.001。

表3 AIS风痰证多因素Logistic回归分析结果

2.4 模型验证和评价

AIS风痰证列线图预测模型的C指数为0.712(95%CI[0.680,0.745])。应用Bootstrap法进行1000次重抽样进行内部验证并绘制校准曲线,校准曲线显示该模型的预测结果与实际结果具有较好的一致性,见图3A。此外,进一步采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验提示本模型校准度良好(P>0.05)。本研究应用DCA曲线评估预测模型的临床有效性(图3B)。当阈值率>3%以及<93%时该模型对AIS风痰证进行预测可临床获益。

注:A模型校准曲线;B模型DCA曲线。

3 讨论

中医认为,中风的病理因素多见于风、火、痰、气、虚、瘀,这些病理因素可单独或相兼致病,其中风痰相兼、痹阻脑络是本病最为常见的病因病机,尤其在AIS中,风痰证的发生概率极高。有研究者对缺血性中风急性期各证型的分布特点进行研究,发现风痰阻络证型占比最高[8]。还有研究发现在4种牛津郡社区卒中项目亚型中,完全前循环梗死型、部分前循环梗死型和后循环梗死型中风痰证均占比最高[9]。此外,一项缺血性卒中全脑血管造影与中医证型的相关性研究结果显示,风痰证的血管狭窄程度明显高于其它证型,且以双支、多支病变为主[10]。由此可见,风痰证是AIS的主要证型之一,若治疗不及时,可产生多种严重的后遗症,故早期鉴别和及时干预是疾病管理的关键所在。在传统中医辨证体系的基础上,结合现代微观理化指标构建风险预测模型逐渐成为热点的研究方向。

3.1 基于LASSO-Logistic方法的AIS风痰证预测模型

疾病的早期预防、诊断和治疗对提高患者生存质量、减轻社会负担十分重要,建立疾病的预测模型对疾病的早期识别和诊断具有重要的实践意义[11]。本研究团队以王永炎院士提出的“病证结合”理念为指导,创新性地融合现代微观理化指标,利用真实医疗实践中产生的大量中医诊疗临床数据,进行标准化、结构化的分析,筛选出了AIS风痰证的危险因素,进而构建了AIS风痰证的预测模型,是中医证候客观化的具有意义的探索。

通过比较风痰证与非风痰证患者发现,风痰证组男性比例更高,年龄更低,生活质量评分更高,更多合并有高脂血症,但是合并冠心病更少;实验室检查方面,风痰证组NEUT%和WBC显著升高,提示风痰证组炎症反应更高;FIB、FDP和D-Dimer均减低,提示风痰证组存在凝血—纤溶系统失衡。此外,风痰证组CRP、MONO%、LYMPH%减低和RBC增高。

本研究基于LASSO-Logistic方法构建的模型中包含6个变量:性别、年龄、生活质量评分、合并高脂血症、FIB、 WBC。这些变量是为AIS风痰证患者的独立影响因素,其中男性较女性,年轻较年长,生活评分高分较低分,对AIS风痰证的诊断贡献更大。既往研究显示,脑卒中临床发病情况男性多于女性,AIS风痰证中男性依然显著多于女性[12-13]。风和痰在中风病发病中占有重要地位,由此推断风痰上扰、脑脉痹阻是缺血性中风的主要病机。《素问·通评虚实论篇》云:“仆击, 偏枯……肥贵人,则膏粱之疾也。”《医学传心录》云:“中风痰厥,昏迷卒倒不省人事。半身不遂名曰瘫痪,大抵多是痰涎流注。”这些都提示,肆食肥甘厚味的青壮年男性,更容易患AIS风痰证。高脂血症是AIS的危险因素,降脂治疗已经作为脑卒中的一级预防治疗[14]。本研究显示合并高脂血症是风痰证发生的重要影响因素。《丹溪心法》云:“东南之人,多是湿土生痰,痰生热,热生风也。”张山雷云:“肥甘太过,酿痰蕴湿,积热生风,致暴仆偏枯,猝然而发。”因此,风痰证多为痰湿化热而生风。根据本研究构建模型中包含的参数发现,WBC升高、FIB分解可能与AIS风痰证形成有关,这与中医微观辨证认为炎症细胞升高、凝血—纤溶系统失衡为痰邪化热相一致[15-17]。此外,本研究还通过内部验证方法评价了模型的校准度,并通过DCA曲线肯定了预测模型的临床有效性。

3.2 基于LASSO-Logistic方法的中医证候预测模型的临床应用价值

随着近些年机器学习的发展,LASSO回归模型被广泛应用于生物信息学、医学与经济学等领域,适用于处理具有复共线性数据[18-19]。Logistic回归是一种广义的线性回归分析模型,医学常用其探索引发疾病的危险因素,并根据危险因素预测疾病发生的概率等[20-21]。LASSO-Logistic已成为医学领域探索疾病风险因素、疾病诊断、预后分析的重要研究方法,中医药领域中相关研究也在快速增长,主要应用于中药毒性预测,中医证素、中药与疾病预后等方面[22-23]。

“病证结合”理念是中医诊疗的关键,随着临床大数据的标准化,以及分析方法不断创新发展,融合临床症状和理化指标的全面分析建模,有望进一步深化诠释“证”的宏观症状和微观物质的内涵[24]。目前已有研究采用机器学习方法法构建基于血管功能、中医证候的原发性高血压预后的最优预测模型[25],以及溃疡性结肠炎患者刻下症的证候分类模型[26]。基于LASSO-Logistic的列线图模型可通过整合多个预测指标,借助直观、可视化的图标式模型,实现个体化且精准地预测某事件发生的概率,似乎较为适用于中医证候的预测研究。

3.3 思考与展望

本研究通过LASSO-Logistic方法分析研究AIS风痰证发生的独立影响因素,明确性别、年龄、生活评分、合并高脂血症、FIB、WBC为AIS风痰证的关键因素,构建的预测模型具有较好的精确度和区分度。本研究尚存在一定的局限性,研究资料为单中心数据,故应用Bootstrap法进行内部验证以减少过拟合[27],然而缺乏一定的外部验证,今后将开展多中心大样本的更全面的数据指标,更好地完善模型的准确度和泛化能力,为AIS风痰证患者提供更为准确、实用的预测模型,进一步提高临床诊断效率。