张野，宋家乐，路建

围手术期睡眠障碍在术后认知功能障碍中作用的研究进展

张野1，宋家乐1，路建2

1.浙江中医药大学嘉兴学院联培基地，浙江杭州 310053；2.嘉兴市第二医院麻醉科，浙江嘉兴 314000

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）延长患者的住院时间，增加患者发生长期认知障碍的风险。患者围手术期睡眠障碍可增加POCD的发生风险，且围手术期睡眠障碍现象普遍存在，易被人们所忽视。本文围绕影响患者围手术期睡眠的因素，对围手术期睡眠障碍在POCD中作用的研究进展进行综述。

睡眠障碍；术后认知功能障碍；焦虑；抑郁；疼痛

围手术期睡眠障碍的潜在影响因素包括外源性因素和内源性因素，其中外源性因素包括噪声、强光、医疗干预等，内源性因素包括疼痛、焦虑、抑郁等。围手术期睡眠障碍主要表现为患者的总睡眠时间减少、睡眠碎片化、昼夜节律紊乱、疼痛等。超过40%的患者自诉其围手术期的睡眠质量较差，睡眠障碍患者易出现精神障碍，从而导致术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的发生。POCD多发生于老年患者。研究显示，老年患者心脏手术术后6周POCD的发生率约36%，术后6个月为24%；非心脏手术老年患者术后7d POCD的发生率为26%，术后3个月为10%[1]。POCD患者主要表现为术后学习、记忆、语言、注意力等能力下降。从围手术期睡眠障碍对POCD的影响来看，围手术期睡眠障碍可能在POCD中发挥至关重要的作用。本文围绕影响患者围手术期睡眠的因素，对围手术期睡眠障碍在POCD中的作用研究进展进行综述，为POCD的防治提供理论依据。

1 正常睡眠在机体中的作用

睡眠是一种复杂、多样的生理过程，人体在睡眠过程中恢复精力和体力，大脑皮层处于休息状态，对其生存和健康具有重要作用。多导睡眠研究认为，睡眠可分为非快速动眼睡眠和快速动眼睡眠[2]。脑网络研究表明，非快速动眼睡眠在陈述性记忆方面起主导作用，而快速动眼睡眠则在加强程序记忆和情绪记忆中占主导地位[3]。自然睡眠时，间质液和脑脊液之间的对流速度显著增加，可提高大脑中淀粉样蛋白的清除。另有研究表明，在非快速动眼睡眠期间，脑脊液出现大振幅脉冲流，以增强大脑代谢废物的清除[4]。综上，睡眠在记忆和遗忘的形成和巩固中不可或缺。

2 影响围手术期睡眠的因素

2.1 焦虑、抑郁

多数住院患者都会出现焦虑、抑郁等症状。睡眠障碍是焦虑和抑郁的常见并发症，通常也伴有紧张、心悸等症状。抑郁、焦虑和睡眠障碍是双向且复杂的关系，而非因果关系。其潜在机制：①抑郁症与快速动眼睡眠中断有关，在进入快速动眼睡眠过程中，胺单体含量迅速下降，胆碱能张力升高[5]；这些单胺类神经递质释放障碍，导致快速动眼睡眠异常，也与抑郁症有关[6]。②昼夜节律是由视交叉上核分子时钟控制的24h生理和行为节律，其在调节睡眠和觉醒周期中起重要作用，包括睡眠时间、连续性和结构性。生物钟失衡是导致失眠和抑郁的重要因素。③炎症和抑郁有较大关联。睡眠剥夺通过激活交感神经系统和β-肾上腺素能信号，增加炎症标志物，从而进一步促进抑郁症的发生发展[7]。

2.2 年龄

在正常的衰老过程中，总睡眠时间和慢波睡眠持续时间减少，并与睡眠碎片化和入睡困难的增加有关[8]。老年人入睡时间延长，一般较年轻人延长20～30min；睡眠中觉醒次数增加，多者一晚可达5次；老年人睡眠程度浅，易唤醒，且再次入睡困难。慢波睡眠的比例随年龄的增长而逐渐减少，有的甚至完全消失，这与老年人精力逐渐减弱、记忆力逐渐降低、免疫力呈下降趋势有关。家庭睡眠障碍的患病率可影响40%的老年人，并与空间记忆、语言流畅性、注意力、处理速度和执行功能的损害有关[9]。综上，老年患者普遍存在睡眠障碍，导致POCD的诱发因素增加。

2.3 外科手术和麻醉

麻醉和外科手术对围手术期睡眠质量有不同程度的影响。研究证实，麻醉时患者的脑电图特征与生理睡眠时不同，麻醉镇静时所涉及神经回路也与生理睡眠时不同[10]。研究表明，某些全身麻醉药物会影响褪黑素分泌的节律[11]。较大手术会导致睡眠昼夜节律发生紊乱，且手术后第1个晚上褪黑素的浓度降低，而褪黑素治疗可改善相关睡眠障碍的发生[12]。综上，麻醉和外科手术可加速POCD的发展。

3 术后睡眠障碍相关因素

3.1 疼痛

疼痛和睡眠之间的关系是相互的，睡眠不足会导致疼痛的敏感性增加，而疼痛会使睡眠结构发生改变。白天高水平的疼痛和镇痛药物补救治疗均是第2个晚上睡眠不好的重要预示[13]。患有慢性疼痛的患者也是如此。炎症和疼痛有密切联系，这是身体对外周和中枢神经系统中介质的反应。在疼痛状态下，前列腺素、缓激肽、白细胞介素、肿瘤坏死因子等表达水平升高[14]。POCD的恢复机制框架通过神经炎症实现[15-17]。疼痛和POCD之间的另一种联系来自于胆碱能神经元调节疼痛信号、胆碱能缺乏和抗胆碱能药物的使用均与疼痛超敏反应有关[18]。

3.2 病房环境

患者术后睡眠障碍的增加也与病房环境有关，如同病房其他患者、陪护家属、医护人员治疗操作、病房灯光、走廊声响等。研究发现，患者对噪声的投诉更多与监控器警报有关，而非工作人员。美国环境保护署建议，白天的噪声低于45dB，晚上低于35dB。重症监护室的噪声平均水平为80dB，超过美国环境保护署建议[19]。噪声与睡眠中断有关，处理监控报警器发出的噪声有助于睡眠质量的提高。

4 围手术期睡眠障碍在POCD中的作用

在动物模型中，POCD的病理改变主要表现为神经元损伤及小胶质细胞、星形胶质细胞的过度活化[20]。睡眠中断可上调海马体中促炎细胞因子的表达，抑制褪黑素的分泌，促进小胶质细胞的激活。研究表明，急性术前睡眠障碍会增加促炎细胞因子的表达水平，从而损害认知能力[21]。外科手术使外周血浆和海马中的促炎细胞因子上调，诱发神经病变，形成恶性循环。此外，睡眠中断可干扰脑源性神经营养因子信号通路和神经生成，最终损害空间记忆[22]。综上，围手术期睡眠障碍，尤其是急性睡眠中断可诱导小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，从而导致POCD。睡眠中断可直接损害神经元的兴奋性和突触可塑性。通过非药物和药物治疗改善围手术期睡眠质量，有助于减少POCD的发生。

5 改善围手术期睡眠的措施

5.1 非药物治疗

随着超声技术的普及，越来越多的外科手术术后通过超声引导下神经阻滞延长麻醉镇痛时间，使患者更易度过急性疼痛期。采用腹腔镜而不是传统的开放式手术降低外科手术的创伤程度，减少术后疼痛[23]。消除夜间环境压力，如对同病房的家属和患者进行宣教，减少夜间活动和说话；减少夜间病房灯光亮度；减少夜间非必要的治疗操作等，眼罩和耳塞的使用也可促进睡眠，或听一些轻音乐等均能改善患者的睡眠情况。

5.2 药物治疗

5.2.1 褪黑素 褪黑素是由松果体产生的一种激素，其与睡眠–觉醒周期有关。褪黑素在调节睡眠行为、免疫系统及对压力、癌症、衰老反应方面的作用再次受到学者关注[24]。外源性褪黑素可影响昼夜节律，改善睡眠障碍，提高睡眠质量[25]。现已证实褪黑素可增加γ-氨基丁酸A型受体数量，其可能有助于发挥抗抑郁作用[26-27]。在脑卒中、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病中，褪黑素的表达水平会受影响，表明褪黑素与上述疾病的病理生理过程有关[28-29]。综上，褪黑素水平的变化可能是睡眠障碍早期的标志物。

5.2.2 右美托咪定 右美托咪定是一种选择性α2肾上腺素受体激动剂，其广泛应用于镇静和镇痛治疗中，可保留神经功能并减轻神经元损伤，通过抑制手术创伤引起的海马炎症反应和神经元凋亡，对认知障碍发挥保护作用[30]。与其他镇静药物不同，右美托咪定通过内因性睡眠途径发挥镇静作用，并产生N2睡眠样状态[31]。在一项大样本研究中，夜间随机给予重症监护室术后患者亚麻醉剂量右美托咪定或安慰剂，结果显示亚麻醉剂量右美托咪定输注可降低POCD发生率，改善患者术后3d夜间的主观睡眠质量。

5.2.3 艾司氯胺酮 艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）拮抗剂，可通过抗炎、镇痛或调节昼夜节律改善睡眠质量。其镇痛和抗炎的作用机制：①伤害性刺激的出现导致神经突触前膜兴奋性递质谷氨酸的释放。艾司氯胺酮作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，通过减少受体通道的开放时间和受体通道的开放频率阻断谷氨酸传递，发挥麻醉和镇痛作用。艾司氯胺酮还可通过降低与受体的分离率诱导持续的阻断作用[32]。②艾司氯胺酮可抑制炎症反应中白细胞的活化，减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等炎症细胞因子的产生；并刺激IL-4、IL-10等抗炎因子的分泌，缓解炎症引起的神经损伤[33]。其对睡眠和昼夜节律的调节机制为：①艾司氯胺酮对昼夜节律的影响包括减弱对光的反应，改变视交叉上核中广泛分布的NDMA受体和日节律[34]。②外侧缰丘是大脑中与视交叉上核相连的一个区域，其可能是艾司氯胺酮引起的昼夜节律效应的潜在候选区域。

6 小结与展望

围手术期睡眠障碍在外科手术患者中普遍存在，可增加POCD的发生风险，特别是在老年患者中。围手术期睡眠障碍引起的POCD存在多种神经病理改变，如神经炎症、脑源性神经营养因子减少等。恢复睡眠可减轻患者的神经损伤，改善术后认知功能，提示围手术期睡眠障碍的早期筛查和及时干预将是预防POCD的关键。研究围手术期睡眠障碍的发生机制及其影响因素不仅有利于制定个体化的治疗方案，减轻或消除围手术期睡眠障碍，更有益于减少术后神经认知障碍的风险，促进患者的快速康复。

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（2022–11–12）

（2023–09–07）

R614

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.27.032

浙江省卫生健康科技计划项目（2021KY355）；浙江省基础公益研究计划项目（LGF20H090019）

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