陈凡，魏林珍，朱姣姣，丁瑶瑶，秦天生

卵巢癌中E2F转录因子调控乳腺癌易感基因的研究进展

陈凡1，魏林珍2，朱姣姣3，丁瑶瑶4，秦天生5

1.石家庄市第四医院（石家庄市妇产医院）妇产科，河北石家庄 050011；2.甘肃省人民医院妇科，甘肃兰州 730030；3.甘肃省肿瘤医院妇瘤二科，甘肃兰州 730050；4.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730030；5.兰州大学第二医院妇科，甘肃兰州 730030

卵巢癌是恶性程度较高的肿瘤之一，大多数卵巢癌患者在被确诊时已是卵巢癌晚期。靶向乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变的卵巢癌治疗药物多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂给卵巢癌患者的治疗带来福音，但仍存在非BRCA突变或PARP抑制剂治疗效果不佳的病例，寻找新的治疗方式是目前临床上亟须解决的问题。E2F转录因子的表达水平与卵巢癌患者的癌症分期及生存率密切相关，BRCA受E2F转录因子调控，这使其有望成为卵巢癌的治疗靶点。本文对卵巢癌中E2F转录因子对BRCA调控的研究进展作一综述。

卵巢癌；E2F转录因子；乳腺癌易感基因

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其5年生存率仅为30%～40%，病死率位居妇科恶性肿瘤之首，严重威胁女性生命健康[1]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变是卵巢癌患病几率增加的明确因素，其风险达80%[2]。研究表明，靶向治疗药物多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂可明显改善BRCA突变卵巢癌患者的预后，但其对BRCA未突变卵巢癌患者的客观缓解率仅为18%[3]。E2F是重要的转录因子，其在细胞周期调节、DNA修复及肿瘤进展中发挥重要作用。研究证实，E2F转录因子（E2F transcription factor，E2F）1、E2F3、E2F5、E2F8的转录水平与卵巢癌的肿瘤分期显著相关，E2F2、E2F5、E2F8可作为卵巢癌潜在预后生物标志物和靶点[4]。本文就E2F转录因子与BRCA在卵巢癌中的研究进展作一综述。

1 E2F转录因子

E2F转录因子由8个基因编码，上述基因编码的蛋白质产物形成一个核心。其可分为激活蛋白（E2F1、E2F2和E2F3A）、典型阻滞蛋白（E2F3B、E2F4、E2F5和E2F6）及非典型阻滞蛋白（E2F7和E2F8）共3个亚类[5]。E2F转录因子在细胞周期调节、细胞凋亡、血管生成及DNA修复中发挥重要作用。E2F对细胞周期进程的调控主要表现为：当细胞周期处于G1期时，细胞周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinase，CDK）结合，导致视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）磷酸化，E2F脱离E2F-Rb复合物，促使细胞周期由G1期进入S期[6]。E2F与p53、促凋亡因子BAK等结合，可进一步诱导细胞凋亡[7-8]。E2F通过激活血管内皮生长因子信号通路，从而诱导血管生成[9]。细胞周期检测点激酶1可通过磷酸化调节抑制E2F的转录活性，使DNA得以修复[10-11]。

2 BRCA

BRCA包括BRCA1和BRCA2，其分别由Hall和Wooster等于20世纪90年代发现[12]。BRCA1/2是抑癌基因，其参与DNA损伤修复和转录调控。此外，BRCA可稳定染色体结构，推测其基因突变可能直接或间接发挥致癌作用。在BRCA1或BRCA2功能缺陷的细胞中，DNA双链断裂的修复即重组修复受到损害，导致使用替代途径修复DNA双链断裂，这会导致染色体高度不稳定，最终增加恶性转化的风险[13-14]。

3 E2F、BRCA与卵巢癌

3.1 表达及意义

E2F转录因子在卵巢癌组织中的表达水平不同。研究发现，卵巢癌组织中的E2F1、E2F2、E2F3、E2F5和E2F8的信使RNA（messenger RNA，mRNA）表达水平显著高于正常卵巢组织[4]。E2F8在卵巢癌中高表达，促进肿瘤的发生发展[15]。E2F1、E2F3、E2F5、E2F8的转录水平与卵巢癌患者的病理分期明显相关[4]。E2F转录因子对卵巢癌有预后意义。E2F7和E2F8的高表达与卵巢癌患者不良的总生存期密切相关；E2F5、E2F6和E2F8的高表达提示卵巢癌患者的无进展生存期较差；E2F1、E2F2、E2F4、E2F7的mRNA表达水平升高与患者的不良进展后生存期相关[4]。但Farra等[16]研究表明，E2F1的激活更有利于卵巢癌患者生存期的延长。在卵巢癌中，大部分E2F转录因子的表达水平、表观遗传改变、生物学功能、分子机制和预后意义尚未完全阐明。

BRCA突变是目前卵巢癌中最显著的分子异常，其突变率在卵巢癌人群中占5%～30%[17]。BRCA突变率最高的组织学类型是高级别上皮性卵巢癌，其他组织学亚型也有不同程度的BRCA突变[18]。除BRCA突变外，BRCA2的伴侣和定位子等也可导致同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）[19]。进一步研究发现，同源重组通路中的基因突变、表观遗传学改变可同样导致HRD，实现从BRCA到HRD的跨越[20]。

3.2 相关性

越来越多的研究发现，BRCA受E2F转录因子的转录调控，在卵巢癌发生发展中起重要作用。BRCA是一种抑癌基因，在其启动子上游存在E2F的转录位点。E2F可激活或抑制BRCA的转录，这取决于结合启动子的E2F的性质[21]。Kanakkanthara等[21]研究发现，在卵巢癌中ZC3H18募集E2F4到BRCA1启动子的E2F结合位点上，促进BRCA1的转录。Chen等[22]构建E2F1与BRCA1反馈交互作用通路，通过线粒体作用和CD4+T细胞诱导癌细胞分子代谢和细胞周期调节。Xie等[23]研究发现，抗肿瘤药物帕比司他可通过转录过程，下调E2F1的表达，从而抑制BRCA1和同源物RAD51重组蛋白（recombinant RAD51 homolog，RAD51）的表达，从而增加对化疗药物的敏感性。Smith等[24]研究提出，E2F3B和BRCA1之间存在功能关系，敲除BRCA1会增加E2F3B的表达。Satyananda等[25]研究发现，BRCA2高表达与E2F靶点相关作用可促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。Kaplan等[26]研究发现，用血管内皮生长因子受体抑制剂处理卵巢癌细胞后，其不仅可诱导肿瘤细胞缺氧，还可通过增强BRCA1和RAD51启动子位点E2F4和p130占位，从而抑制BRCA1的表达，使卵巢癌细胞对PARP抑制剂敏感。越来越多的研究揭示，E2F转录因子和BRCA分子机制及其与肿瘤发病机制的相关性。综上，关注E2F和BRCA在卵巢癌中的作用可能为BRCA突变及未突变患者带来临床价值。

3.3 治疗

microRNA-145通过靶向E2F3抑制上皮性卵巢癌的细胞增殖，在卵巢癌调控及治疗中发挥重要作用[27]。使用溶瘤腺病毒传递肿瘤坏死因子和白细胞介素可重塑肿瘤微环境，减少卵巢癌细胞的免疫抑制，增强免疫反应[28]。铂类耐药是卵巢癌治疗的主要障碍，也是影响患者整体预后的关键因素。Huang等[29]研究发现，铂耐药与E2F表达下调相关。CDK4/6-Rb-E2F信号传导异常在肿瘤中较为常见，是各种肿瘤细胞过度增殖的驱动因素。CDK4/6抑制剂通过干扰Rb磷酸化和E2F释放，阻断细胞周期从G1期过渡到S期[30]。CDK4/6抑制剂可增强卵巢癌细胞的免疫浸润，特别是CD8+T细胞和B细胞[31]。

约40%的遗传性乳腺癌与BRCA突变有关，患遗传性乳腺癌或卵巢癌的人群中BRCA突变率高达80%[32]。研究发现，BRCA缺陷的肿瘤患者对铂类化疗药敏感，这是因为癌细胞无法通过同源重组（homologous recombination，HR）修复DNA的双链断裂[33]。PARP抑制剂是一种针对PARP的癌症疗法，是首个获准可用于临床治疗卵巢癌的药物[34]。1997年，Hartwell等[35]研究发现，“合成致死”可用于抗癌药物的研发。基于合成致死性原理，失去2个基因（BRCA1/2或PARP）中的任何一个本身都不是致命的，但同时失活可导致细胞死亡。2005年的两项研究揭示，PARP抑制剂可抑制携带BRCA突变的肿瘤细胞生长[36-37]。PARP抑制剂作为一种新的干预措施，可用于BRCA突变肿瘤的精准治疗。目前已发现存在同源重组修复缺陷，但没有检测到种系BRCA1或BRCA2突变的情况。多项研究证实PARP抑制剂的活性超出种系BRCA突变的相关肿瘤，即更广泛地应用于存在HRD的肿瘤中，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌[19]。2014年，PARP抑制剂获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品监督管理局的批准，可用于治疗BRCA胚系突变的晚期卵巢癌和铂敏感的复发性卵巢癌[38]。2019年，美国食品药品监督管理局批准尼拉帕尼可用于HRD阳性的卵巢癌患者[39]。2020年，PARP抑制剂获得国家药品监督管理局批准，可用于卵巢癌一线的维持治疗[40]。

CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂联合应用治疗复发性卵巢癌，其疗效显著且能改善对顺铂的耐药性[41]。Yi等[42]研究证实这一协同作用，且表明基因MYC状态是卵巢癌细胞PARP抑制剂药物敏感性的决定因素之一。

4 小结与展望

卵巢癌的确诊较晚、化疗耐药、极易复发是其预后不良的主要原因，是临床迫切需要解决的问题。PARP抑制剂对BRCA突变的卵巢癌患者的治疗具有重要的临床应用价值，但仍存在BRCA未突变或BRCA突变患者使用PARP抑制剂效果不佳的情况。因此，探寻卵巢癌更有效的治疗方式及改善预后一直是医生和患者关注的临床热点问题。研究E2F转录因子和BRCA的变化规律，探讨其在卵巢癌中的作用，也许可为肿瘤的发生发展、PARP抑制剂耐药的机制研究、肿瘤治疗开辟崭新的途径。

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（2022–10–10）

（2023–09–06）

R711

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.27.030

甘肃省教育厅重大项目《“校院共建”人才培养模式改革及实践探索》：研究生“创新基金”项目（LCCX2021011）

秦天生，电子信箱：qchzhdzh@sina.com