郑松昀 杨华昭 全贞玉 郑美兰

(延边大学医学院 1临床医学,吉林 延吉 133000;2预防医学教研部;3河北燕达医院内分泌科)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是以不过量饮酒者肝实质有明显的脂质沉积为特征的影响人民健康的仅次于病毒性肝炎的肝病,可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌,并且与心血管疾病、糖尿病等密切相关〔1〕。脂肪细胞因子是一种脂肪细胞分泌的具有生物活性的脂肪组织衍生多肽,与胰岛素抵抗、脂肪变性、炎症和纤维化密切相关〔2,3〕。内脏脂肪素(Visfatin)是一种由各种组织分泌的脂肪细胞因子,具有类胰岛素样作用,还能促进脂肪的合成和聚集,与肥胖、糖尿病、心脑血管疾病密切相关〔4,5〕。视黄醇结合蛋白(RBP)4是一种肝脏和脂肪分泌蛋白,与胰岛素抵抗和肥胖密切相关〔6,7〕,但RBP4、Visfatin与NAFLD的相关研究较少或尚未一致〔8～10〕。 本研究拟探讨中老年人群中RBP4、Viafatin水平与血脂、血糖、体质量指数(BMI)等脂肪肝的危险因素的关系。

1 对象与方法

1.1对象 2011年延边大学附属医院体检中心进行健康体检的45岁及以上中老年人573人,排除未检测肝脏指标、乙肝、丙肝、RBP4和Visfatin的观察对象166人,最终纳入407人。其中男177人,女230人,平均年龄(51.88±5.78)岁,按是否有NAFLD分为NAFLD组和非NAFLD组。

1.2收集资料 通过调查问卷的方法,获得观察对象的性别、年龄、是否服用药物等。所有受检者在清晨、安静、无进食、无剧烈运动的情况下,进行体格检查,包括身高、体质量、血压。血压测量在专门医护人员的指导下使用经过准确性验证的爱安德自动电子血压计进行(RBP-9001 脉搏波医用血压计),测量前静坐至少10 min,测量方法是示波法,测量范围是0～300 mmHg。

1.3NAFLD诊断标准 参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》中的标准〔11〕。超声影像学诊断是由2名有多年经验的超声诊断科医师判定。

1.4生化指标测定 调查对象禁食12 h后,采用速凝管采静脉血3 ml,离心取血清,部分血清测定胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、血尿酸(SUA)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰基转移酶(GGT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、 总胆红素(TBIL)、间接胆红素(DBIL)。上述指标的测定均采用德国罗氏(Roche)PPI全自动生化分析仪。另一部分血清-80 ℃冻存后同时测定Visfatin和RBP4。Visfatin和RBP4严格按照说明书采用酶联免疫吸附试验测定。内脂素试剂盒由上海研辉生物试剂有限公司提供,其余试剂盒均由德国罗氏诊断试剂有限公司提供。

1.5统计学分析 采用SPSS26.0软件进行t检验、非参数检验、χ2检验、等级相关、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1NAFLD组与非NAFLD组一般资料比较 NAFLD组男性占比、年龄、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、TG、FBG、ALT、GGT、SUA、CREA、Visfatin和RBP4水平均高于非NAFLD组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 NAFLD与非NAFLD组一般资料比较

2.2RBP4、Visfatin与各项指标的相关性 RBP4和Visfatin分别与年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、ALT、GGT、CREA呈显著正相关,而与HDL-C呈显著负相关(P<0.05)。见表2。

表2 Visfatin、RBP4与各项指标的相关性(r/P值)

2.3RBP4和Visfatin预测NAFLD的ROC曲线分析 Visfatin 曲线下面积0.635(0.586～0.682),临界值102 pg/L,灵敏度66.67%,特异度55.02%;RBP4曲线下面积0.634(0.585～0.681),临界值23.63 μg/ml,灵敏度75.36%,特异度51.30%。见图1。

图1 RBP4和Visfatin预测NAFLD的ROC曲线

2.4不同Visfatin和RPB4水平 NAFLD患病危险 根据ROC曲线分析结果Visfatin和RBP4分别以102 pg/L和23.63 μg/ml为界限分高低两组。高RBP4组未调整时患NAFLD的危险是低RBP4组的3.175倍,调整后患NAFLD的危险是低RBP4组的1.902倍。高Visfatin组未调整时患NAFLD的危险是低Visfatin组的2.446倍,调整后危险消失。见表3。

表3 不同Visfatin和RPB4水平NAFLD患病危险及95%CI

3 讨 论

肥胖与NAFLD密切相关,肥胖患者中的NAFLD的患病率高达80%,BMI正常且无代谢风险因素的人群中仅16%〔12,13〕。

肝细胞内游离脂肪酸(FFA)和TG过多沉积是NAFLD的至关重要的原因〔14,15〕。肥胖时过量循环FFA通过门静脉系统进入肝脏,肝脏内的FFA升高,可通过上调巯基丙酮酸转移酶的肝脏中表达,进而抑制胱硫醚-γ-裂解酶(CES)/硫化氢(H2S)通路,导致NAFLD〔16〕;FFA通过3-磷酸甘油途径转化为三酰基甘油;通过丝氨酸激酶引起胰岛素信号通路缺陷,导致胰岛素抵抗〔17〕。胰岛素抵抗可引起白色脂肪组织脂解产生大量FFA,FFA进入血液循环后被肝脏吸收后以TG形式储存在肝脏中〔18〕。

本研究结果与Chen等〔19〕、Auguet等〔20〕研究结果一致,但与Qiu等〔21〕的研究结果不一致。

Visfatin是多种组织分泌的一种脂肪因子,随着脂肪细胞的分化而增加,并能刺激TG的合成和葡萄糖转运〔22〕。内脂素可诱导过氧化物酶体增殖物激活受体,通过脂肪库和葡萄糖加速TG合成,而诱导前脂肪细胞中的TG积累〔23〕,也可以诱导IL-6、TNF-α和IL-1β的表达〔24〕。IL-6等验证因子可刺激肝脏分泌极低密度脂蛋白,导致肝脏中TG的沉积〔25〕,也可能产生胰岛素抵抗〔26〕。

RBP4主要由肝脏和脂肪组织分泌,是维生素A的运载蛋白,与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病密切相关。RBP4过表达可降低线粒体脂质氧化而促进肝细胞脂肪变性〔27〕,也可抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化,并进一步抑制骨骼肌中磷脂酰肌醇激酶-3活性,直接影响胰岛素信号转导级联反应,导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗通过刺激促炎细胞因子,最终导致肝细胞内脂肪堆积〔28〕。

本研究结果说明,RBP4和Visfatin与NAFLD相关,特别是RBP4是NAFLD 患病的危险因子。