沈岚 张之蕙 费梅

(苏州大学附属第一医院中医科,江苏 苏州 215006)

相关数据显示,胃癌发病率及病死率分别占所有恶性肿瘤的第5位及第4位,严重影响患者生存质量,需及时治疗〔1〕。手术治疗是胃癌患者获得根治的唯一可能方法,但部分患者实施单纯手术治疗难以获取满意的生存预后,需进行辅助化疗以提高生存时间〔2〕。SOX(奥沙利铂+替吉奥)化疗方案是老年胃癌辅助化疗方案之一,可缩小瘤体,降低临床分期,减少复发及转移风险,延长患者生存时间,但其具有一定的毒副反应,影响治疗效果〔3〕。中医治疗方案的副作用小,可减轻放化疗有关的毒副反应,提高化疗疗效。扶正消癥汤是蔡慎初教授基于扶正培本、清热解毒、活血化瘀原则总结得出,可提高机体免疫功能,抑制肿瘤细胞增殖、分化等〔4〕。在SOX化疗基础上加用扶正消癥汤治疗或可降低毒副反应,提高化疗效果。本研究分析扶正消癥汤联合SOX化疗方案的治疗效果。

1 资料与方法

1.1纳入标准 本研究经医学伦理委员会批准。前瞻性纳入2018年1月至2021年1月苏州大学附属第一医院收治的老年胃癌患者。纳入标准:(1)胃癌符合《内科学·第8版》〔5〕中诊断标准;(2)实施胃癌根治术治疗;(3)临床分期为Ⅱ～Ⅲ期。排除标准:(1)肝肾功能障碍;(2)存在急性胃穿孔、幽门梗阻、消化道出血等并发症;(3)存在其他类型恶性肿瘤;(4)存在感染性或传染性疾病;(5)精神疾病。患者及其家属均签订知情同意书。

1.2分组 采用随机数字表法将80例老年胃癌患者分为两组各40例。对照组年龄60～78〔平均(69.08±5.36)〕岁;男29例,女11例;基础疾病:高血压17例,糖尿病9例;肿瘤位置:胃窦或幽门25例,胃体7例,胃底或贲门8例;临床分期:Ⅱ期17例,Ⅲ期23例。观察组年龄60～79〔平均(69.55±5.42)岁;男32例,女8例;基础疾病:高血压15例,糖尿病10例;肿瘤位置:胃窦或幽门27例,胃体5例,胃底或贲门8例;临床分期:Ⅱ期20例,Ⅲ期20例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.3治疗方法 所有患者在胃癌根治术后4～6 w内进行治疗。对照组实施SOX化疗方案治疗。第1天给予奥沙利铂(深圳海王药业有限公司,国药准字H20031048,规格20 ml∶40 mg)130 mg/m2,静脉滴注2～6 h;第1～14天给予替吉奥(齐鲁制药有限公司,国药准字H20100151,规格:替加氟25 mg,吉美嘧啶7.25 mg,奥替拉西钾24.5 mg),体表面积>1.50 m2口服60 mg/次,体表面积1.25～1.50 m2口服50 mg/次,体表面积<1.25 m2口服40 mg/次,2次/d,21 d为1个周期,共治疗6个周期。观察组在对照组基础上加用扶正消癥汤治疗。扶正消癥汤组方为生黄芪、太子参各30 g,丹参18 g,白花蛇舌草、白芍、云苓各15 g,泽泻12 g,桂枝、炒白术、枳壳、炙甘草各10 g;胃寒疼痛者加干姜10 g、吴茱萸6 g;舌苔白厚腻者加藿香10 g、苏子10 g、砂仁6 g;消化不良者加鸡内金12 g、陈皮10 g;便秘加火麻仁10 g、生大黄6 g。以水煎至240 ml,在第1个化疗周期的首日餐后30 min服用,2次/d,2个化疗周期间隔期间不停药,共治疗6个化疗周期。

1.4评价指标 (1)血清肿瘤标志物:分别在两组治疗前1 d及6个化疗周期结束后次日清晨7点采集空腹肘静脉血5 ml,以3 000 r/min,8 cm半径离心10 min取上层血清,糖类抗原(CA)125、癌胚抗原(CEA)、CA199水平采用电化学发光法测定;(2)免疫功能:在两组治疗前1 d及6个化疗周期结束后次日清晨7点采集空腹肘静脉血5 ml,血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平采用流式细胞仪(中生(苏州)医疗科技有限公司,苏械注准20182400723,型号:ZS-AD6)测定;(3)毒副反应〔6〕:比较两组血小板降低、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损害等毒副反应程度,①白细胞降低:1级白细胞计数(3.0～3.9)×109/L;2级:(2.0～2.9)×109/L;3级:(1.0～1.9)×109/L;4级:<1.0×109/L。②血小板降低:1级血小板计数(75～99)×109/L;2级(50～74)×109/L;3级(25～49)×109/L;4级<25×109/L。③腹泻 1级:腹泻时间<2 d,时间较短;2级:腹泻时间>2 d,但能耐受;3级:不能耐受,需要治疗;4级:血性腹泻。④肝肾功能损害:肾功能损害1级:尿素氮(BUN)及肌酐在1.26～2.5倍正常值(N),蛋白尿+,24 h尿蛋白定量<0.3 g,镜下可见血尿;2级:BUN及肌酐均在2.6～5 N,蛋白尿～,24 h尿蛋白定量0.3～1.0 g,严重血尿;3级:BUN及肌酐在5.1～10.0 N,蛋白尿,24 h尿蛋白定量>1.0 g,严重血尿和血块;4级:BUN及肌酐均>10.0 N,24 h蛋白尿提示存在肾病综合征,泌尿道梗阻。肝功能损害1级:血清谷丙转氨酶(ALT)和(或)碱性磷酸酶(ALP)呈恢复性升高,总胆红素(TBil)<2.5倍正常参考值上限(ULN),且凝血酶原时间国际标准化比值(INR)<1.5;2级:血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥2.5 ULN,或虽无TBil升高但INR≥1.5;3级:血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥5 ULN,伴或不伴INR≥1.5;4级:血清ALT和(或)ALP升高,TBil≥10 ULN或每日上升≥1.0 mg/dl,INR≥2.0或凝血酶原活动度(PTA)<40%;(4)总体生存及无进展生存情况:记录两组总生存期及无进展生存期。所有患者在治疗结束后以门诊复诊及电话方式进行随访,末次随访时间为2022年7月。无进展生存时间:从化疗开始至肿瘤出现进展时停止,总生存期:从化疗开始至患者病死或末次随访时间截止。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验、Fisher精确检验,采用Kaplan-Meier生存曲线分析两组生存情况,进行Log Rank检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血清肿瘤标志物及免疫功能比较 治疗前,两组血清肿瘤标志物(CA125、CEA、CA199)及免疫功能指标水平差异无统计学意义(均P>0.05);两组治疗6个化疗周期后CA125、CEA、CA199水平比治疗前均明显降低,且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。两组治疗6个化疗周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比治疗前均明显升高,且观察组均明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较

表2 两组治疗前后免疫功能比较

2.2两组治疗期间毒副反应程度比较 两组血小板降低、肝肾功能损害程度差异无统计学意义(P>0.05);两组白细胞降低、恶心呕吐、腹泻毒副反应程度差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间毒副反应程度比较〔n(%),n=40〕

1)Fisher精确检验

2.3两组无进展及总生存期情况比较 Kaplan-Meier生存分析显示,观察组无进展生存期生存率(90.00%)明显高于对照组(70.00%;Log Rankχ2=4.176,P=0.041);观察组总生存期生存率(97.50%)明显高于对照组(82.50%;Log Rankχ2=4.447,P=0.035)。见图1、图2。

图2 两组总生存期Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

SOX化疗方案是老年胃癌患者重要的治疗措施,方案中的奥沙利铂是以DNA作为靶作用部位,铂原子与DNA形成交叉联结,拮抗其复制及转录功能,从而达到杀灭抑制肿瘤细胞的目的;替吉奥可增加及延长血液中及肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的有效深度,进而增强抗肿瘤效果〔7,8〕。SOX化疗方案在老年胃癌的临床治疗中虽可缩小肿瘤范围,延长患者生存周期,但部分患者毒副反应较重,影响化疗效果〔9,10〕。因此,研究可减轻患者毒副反应,提高化疗效果的治疗方案具有重要的临床意义。

血清CA125、CEA、CA199是较为常见的肿瘤标志物,其水平高低与肿瘤病情进展有关〔11〕。扶正消癥汤组方中的生黄芪具有升阳、固表止汗、利水消肿等功效,太子参具有益气健脾、生津润肺之效,丹参可活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈,白花蛇舌草可清热解毒、利湿通淋,白芍可温阳祛湿、补体虚、健脾胃,云苓可利水渗湿、健脾、宁心,泽泻可利水渗湿、泄热、化浊降脂,桂枝可发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气,炒白术可健脾益气、燥湿利水,枳壳可理气宽中、行滞消胀,炙甘草可补脾和胃、益气复脉,上述诸方共奏扶正祛邪之效。研究证实,扶正消癥汤中的白花蛇舌草可诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤组织中促血管生长因子表达及基质金属蛋白酶(MMP)活性,减弱毛细血管基底膜及细胞基质的降解能力,抑制肿瘤血管生成,促进瘤体萎缩,降低血清肿瘤标志物水平〔12,13〕。与SOX化疗方案联合应用可有效增强抗肿瘤效果,降低血清肿瘤标志物水平。

动物实验表明,扶正消癥汤中的太子参可激活巨噬细胞并增强其吞噬能力,促进白细胞介素-2、白细胞介素-4等多种细胞因子表达,促进B淋巴细胞及T淋巴细胞增殖,从而提高机体细胞免疫能力,改善机体免疫功能〔14,15〕。生黄芪可调节辅助T细胞(Th)1、Th2表达,促进机体T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖,并激活机体巨噬细胞、自然杀伤细胞等活性,进而提高机体免疫功能〔16〕。扶正消癥汤中的炙甘草可中和药性,可在一定程度上减轻化疗药物引发的毒副反应,枳壳可促进胃排空,提高小肠推进率,也可缓解患者的毒副反应〔17,18〕。扶正消癥汤可抑制肿瘤血管生成,抑制毛细血管基底膜及细胞基质的降解能力,提高对肿瘤细胞的杀灭效果,并改善患者的免疫功能,可在一定程度上提高机体对微小残余病灶转移侵袭对抗能力,进而延长患者的生存周期。