李俊萍 路支超 张桂芝 石健 赵如森 李小燕 杨少君

(淄博市市立医院 1肿瘤内科,山东 淄博 255400;2药学部;3放疗科)

脑转移瘤指原发于人体其他部位的肿瘤转移至颅内,且伴随颅内肿瘤继发生长的疾病〔1〕。临床表现为呕吐、头痛、视物模糊、言语不清等症状〔2〕。目前尤以肺癌脑转移最常见,其次为泌尿系肿瘤、黑色素瘤和消化道肿瘤〔3〕。放化疗是脑转移瘤常用治疗方法,但血脑屏障的存在,导致化疗药物难以进入脑组织,治疗效果不佳〔4,5〕。贝伐珠单抗是抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体,可通过阻断生长因子的表达,抑制血管生长进而控制肿瘤发展,已广泛应用于多种实体瘤的靶向治疗〔6〕。但贝伐珠单抗联合放疗在治疗脑转移瘤上报道较少。因此本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合放疗治疗老年脑转移瘤的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取淄博市市立医院2021年2月至2022年10月收治的老年脑转移瘤患者124例,随机数字表法分为对照组和观察组,每组62例,对照组行常规放疗,观察组在常规放疗基础上联用贝伐珠单抗进行治疗。对照组男38例,女24例;年龄62～78〔平均(68.5±4.6)〕岁,体质量指数(BMI,21.56±1.45)kg/m2,病程1.5～2.7〔平均(1.8±0.4)〕年,其中乳腺癌患者8例,小细胞肺癌患者15例,消化道肿瘤患者24例,非小细胞肺癌患者12例,黑色素瘤患者3例;脑转移病灶<2个33例,2～5个29例;观察组男42例,女20例;年龄61～76〔平均(67.9±5.1)〕岁,BMI(21.48±1.18)kg/m2,病程1.3～3.2〔平均(1.9±0.7)〕年,其中乳腺癌患者9例,小细胞肺癌患者17例,消化道肿瘤患者21例,非小细胞肺癌患者10例,黑色素瘤患者5例;脑转移病灶<2个28例,2～5个34例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属均对本研究知情同意。纳入标准:(1)经影像学及病理检查证实为脑转移瘤,症状表现为头晕、头痛、肢体活动障碍及言语不清等;(2)脑转移瘤病灶可测量,转移病灶数量≤5个;(3)对本研究所用药物及放疗无过敏及禁忌证者;(4)预计生存期>3个月。排除标准:(1)入组治疗前3个月内进行过其他放化疗治疗者;(2)意识障碍、神志不清等不具备独立思考能力者;(3)合并血液系统疾病及凝血功能障碍者;(4)心肺系统或肝肾等器官存在重大疾病者。

1.2方法 对照组采用旋转式头部伽马刀立体定向放疗,应用1.5T磁共振成像(MRI)对患者头部脑转移瘤进行定位,使50%～70%等剂量曲线,覆盖肿瘤边缘,肿瘤周边剂量为14～16 Gy,肿瘤中心剂量为26～32 Gy,分18～20次进行,5次/w。治疗后观察3.5 d,给予患者脱水、激素等治疗。观察组在对照组基础上,联合贝伐珠单抗靶向药物同步治疗。贝伐珠单抗按5 mg/kg的标准与生理盐水相溶,对患者静脉持续泵注30～60 min,1次/2 w,疗程为1个月。两组均治疗4～6 w。

1.3观察指标 (1)治疗效果:参照WHO实体瘤疗效标准对患者的治疗效果进行四级评估:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、病情发生进展(PD),将CR与PR视为客观缓解,CR、PR及SD视为疾病得到控制,分别计算两组患者客观缓解率及疾病控制率。(2)身体功能、神经功能缺损程度及体能变化:身体功能评估以Karnofsky功能状态(KPS)评分评价〔7〕,满分100分,以<50分视为身体不能自理,50～80分视为半依赖状态,>80分视为患者状态较好,有较长的生存期,得分与患者的健康状况成正比;神经损伤程度借助美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评定〔8〕,满分42分,得分越高患者的神经功能损伤程度越严重;患者的体能状况以美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分标准评估〔9〕,0～5分,患者得分越高,体能越差。(3)免疫功能:取患者2 ml外周静脉血,借助流式细胞仪对患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然杀伤(NK)细胞水平进行检测。(4)生活质量:向患者发放生活质量综合评定表(GQOLI-74),从社会功能、躯体功能、角色功能及心理健康四个方面对患者的生活质量进行评价,各项满分100分,得分与患者的生活质量呈正比。(5)毒副作用:记录患者是否出现头痛、骨髓抑制、脱发及记忆力衰退等情况。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0软件进行χ2检验、t检验、秩和检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 观察组CR 10例、PR 38例、SD 9例、PD 5例,对照组CR 4例,PR 30例,SD 19例,PD 9例,观察组客观缓解率(77.42%)明显高于对照组(54.84%;χ2=7.057,P=0.008),观察组疾病控制率(91.94%)明显高于对照组(85.48%;χ2=1.288,P=0.256)。

2.2两组KPS、NIHSS、ECOG评分比较 两组治疗前KPS、NIHSS、ECOG评分差异无统计学意义(均P>0.05),两组治疗后KPS、NIHSS、ECOG评分均较治疗前明显改善(P<0.05),且观察组KPS评分明显高于对照组,NIHSS、ECOG评分均明显低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组KPS、NIHSS、ECOG评分比较分,n=62)

2.3两组免疫功能指标水平比较 两组治疗前免疫功能指标水平差异无统计学意义(均P>0.05),两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显升高,且观察组均明显高于对照组(均P<0.05),两组治疗后NK细胞水平较治疗前明显降低,且观察组明显低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能指标水平比较

2.4两组生活质量指标水平比较 两组治疗前生活质量指标水平差异无统计学意义(均P>0.05),两组治疗后精力、社会功能、角色功能、躯体功能、心理健康及总体健康水平均较治疗前明显升高,且观察组均明显高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组生活质量指标水平比较分,n=62)

2.5两组毒副作用比较 观察组骨髓抑制6例,头痛、记忆力衰退各2例,脱发8例;对照组骨髓抑制、脱发各2例,头痛1例。观察组毒副作用总发生率(29.03%)明显高于对照组(8.06%;χ2=9.021,P<0.01)。

3 讨 论

脑转移瘤为继发性颅外肿瘤,常累及脑血管、颅内神经、脑实质等〔10～13〕。脑转移瘤常为多发,病灶数较多,手术无法完全切除病灶,因此多采用放疗、化疗等治疗方法,但由于血脑屏障的存在,使得治疗效果欠佳〔14,15〕。研究显示,单克隆抗体贝伐珠单抗,可抑制生长因子含量增加而导致的放疗抵抗,因此可联合放疗对患者进行治疗,提高抗肿瘤效果〔16〕。本研究结果提示,贝伐珠单抗联合放疗治疗老年脑转移瘤效果显著,肿瘤对贝伐珠单抗的敏感性较高,故贝伐珠单抗对脑肿瘤有较好的抑制作用。其可使患者生活质量及免疫功能得以提高,治疗后的身体、神经功能缺损程度及体能均较治疗前有所改善。脑转移瘤的发生发展与新生血管密切相关,其血管为非正常性生长,可造成瘤内乏氧而致酸中毒。血管内皮生长因子是脑转移瘤中关键的信号通路,与预后不良密切相关,其可引诱肿瘤形成,也影响血管通透性。而新生血管内皮及血脑屏障不完整性,造成血管通透性增加,为癌细胞扩散和迁移制造条件,也可导致血清蛋白向外渗透,造成瘤周水肿,使神经功能障碍加重。研究显示,抑制血管内皮生长因子信号可使脑转移率降低〔17〕。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体靶向药物,可影响肿瘤细胞的存活、迁移与血管渗透作用等,进而抑制肿瘤血管生长及转移。这种拮抗血管内皮生长因子作用可抑制不良血管生成,引诱血管正常化,使肿瘤内部灌注增加,进而提高药物有效率。贝伐珠单抗可使肿瘤组织压力减小,增强药物于肿瘤内的渗透作用,减轻神经功能障碍,也可减少乏氧细胞比例,提高氧合率,从而增强放疗敏感性〔18〕。单克隆抗体主要作用靶点是血管,放疗主要作用靶点是脑转移肿瘤本身,两者具有协同作用,提高患者疾病控制率。本研究结果说明,贝伐珠单抗联合放疗可以更有效改善脑转移瘤患者的免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均为免疫因子,淋巴细胞的分化、增殖除自身有抗肿瘤及免疫作用外,也促进 NK 细胞活性,是肿瘤病灶免疫应答中关键因素。CD3+、CD4+免疫因子可诱导其他免疫细胞,共同发挥抗瘤作用。CD8+可识别细胞表面抗原,进而杀死靶细胞; CD4+/CD8+为评估患者术后免疫抑制的关键指标。贝伐珠单抗可通过调理患者代谢紊乱,进而调控免疫功能,提高人体免疫作用,阻止肿瘤生长,进而使肿瘤侵袭力降低,使患者病情得以稳定〔19〕。本研究结果说明,贝伐珠单抗联合放疗对患者生活质量的改善更明显。贝伐珠单抗在放疗中可减小放射性脑损伤体积,减轻细胞缺氧率,进而使患者的精力得以恢复。其可提高患者免疫力,进而增强抵抗力,缓解患者症状,提升生存质量,使患者社会功能、角色、躯体、心理及总体健康水平得以提高。本研究结果说明,贝伐珠单抗联合放疗治疗肿瘤的疗效欠佳,使患者产生较多不良反应。贝伐珠单抗药物的副作用可作用于患者体内多个系统,包括神经系统、血液及淋巴系统、脉管系统等,可对患者骨髓造血干细胞产生影响,引起中性粒细胞、白细胞、血小板减少等,也会造成外周神经病变,如头痛、记忆力衰退、脱发等不良反应;还对血管有影响,造成动脉血栓栓塞、高血压、血栓等疾病;使用贝伐珠单抗后,患者可出现恶心、腹泻、腹痛等反应,停药后可消失〔20〕。