杨超 蔺美琳 梁淑新 白虹 王建国

(1天津医科大学免疫学系,天津 300070;2河北大学附属医院检验科)

多发性骨髓瘤(MM)是一种源自于浆细胞的恶性血液疾病,位居血液肿瘤的第2位〔1〕。数据显示〔2〕,我国MM的发病率约为1.0/10万,且呈逐年递增趋势,其中超过60%的患者为老年人。尽管随着免疫调节药物、蛋白酶抑制剂等新药的应用,患者的生存期得到一定延长,但复发仍不可避免〔3〕。对MM患者预后相关因素进行危险分层,指导个性化治疗,对于提高疗效和延长生存期有重要意义。既往研究发现〔4,5〕,MM患者骨髓浆细胞增生伴随轻链生成过多,不同患者血清游离轻链(sFLC)有明显的异质性,在临床上通过监测sFLC可实现对肿瘤内部异质性的追踪。已有研究显示〔6〕,sFLC及sFLC-κ/λ比值(sFLCR)对患者预后有一定影响,以上指标检测简单,便于推广。本研究旨在探讨sFLCR对老年MM预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2018年12月就诊于河北大学附属医院的老年MM患者60例,其中男38例,女22例;年龄60～85岁,平均(68.41±5.12)岁。纳入标准:(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》中MM诊断标准,初治患者;(2)年龄≥60岁;(3)能够耐受化疗;(4)临床资料完整。排除标准:(1)合并严重心肝肺等疾病;(2)MM经治患者;(3)严重或急性感染;(4)伴有其他血液系统疾病;(5)合并其他恶性肿瘤;(6)严重精神障碍;(7)病例资料不全。记录患者接受治疗前实验室指标等临床资料,包括国际分期体系(ISS)、骨髓浆细胞比例、β2微球蛋白(MG)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、乳酸脱氢酶(LDH)和血小板计数(PLT)等。本研究未违反伦理规定并获得审批。

1.2sFLC的检测 患者均于治疗前抽取外周空腹静脉血5 ml,放置于采血管(含有分离胶),室温下静置30 min后,离心(3 000 r/min)10 min,分离获得血清标本。采用全自动特种蛋白分析仪(IMMAGE800)进行SFLC的测定,遵照试剂盒说明书进行操作。记录sFLC κ和sFLC λ水平,并计算sFLCR。血清游离轻链κ的参考范围为3.3～19.4 mg/L,血清游离轻链λ的参考范围为5.71～26.3 mg/L,sFLCR的参考范围为0.26～1.65。将sFLCR≥100或者≤0.01定义为高sFLCR,将0.01

1.3随访及疗效、预后评估 患者均通过查阅住院病例或打电话进行随访,每6个月进行1次,随访截止至2022年1月30日。治疗4个疗程后,对患者进行疗效评估,参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》疗效评估标准〔8〕,分为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),计算两组深度缓解率(DRR)和总体疗效率(ORR),其中DRR=VGPR及以上的例数/总例数×100%,ORR=PR及以上的例数/总例数×100%。预后采用总生存时间(OS)作为评估指标,定义为患者确诊开始到其发生死亡或者截止随访所经历的时间。

1.4统计学方法 采用SPSS28.0软件,计量资料进行t检验;计数资料进行χ2检验或Fisher精确概率检验;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线进行生存分析,组间生存差异比较采用Log-rank检验;预后的影响因素的单因素分析和多因素分析采用Cox回归模型进行。

2 结 果

2.1两组临床资料的差异 患者均存在sFLC κ或λ水平的增高及sFLCR的异常改变,均未处于正常范围。与低sFLCR组比较,高sFLCR组ISS分期属于Ⅲ期的比例、β2-MG≥5.5 mg/L和Scr≥95.8 μmol/L的比例显著更高(P<0.05);两组性别、年龄、骨髓浆细胞比例、Alb等对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床特征比较〔n(%)〕

2.2两组治疗疗效比较 高sRICR组中18例(69.23%)接受三药联合化疗方案(硼替佐米+来那度胺+地塞米松/硼替佐米+环磷既胺+地塞米松/硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),8例(30.77%)接受两药联合化疗方案(伊沙佐米+地塞米松//硼替佐米+地塞米松);低sFLCR组中,22例(64.71%)接受三药联合化疗方案,12例(35.29%)接受两药联合化疗方案。两组化疗方案对比差异无统计学意义(χ2=0.136,P=0.136)。高sFLCR组深度缓解率(DRR,42.31%)显著低于低sFLCR组(73.53%;χ2=5.984,P=0.014);高sFLCR组与低sFLCR组DRR(92.31% vs 100.00%)差异无统计学意义(P=0.433,Fisher精确概率法)。

2.3sFLCR对老年MM患者预后的影响 随访9～85个月(中位随访51个月)。高sFLCR组平均OS(53.0±5.2)个月,5年OS率为38.5%;低sFLCR组平均OS(81.5±6.7)个月,5年OS率为82.2%,两组对比差异有统计学意义(χ2=11.759,P=0.001)。见图1。

图1 两组总生存曲线

2.4老年MM患者生存的影响因素 单因素分析显示,sFLCR、β2-MG、Scr、ISS分期是影响老年MM患者预后的相关因素(HR>1,P<0.05)。多因素分析显示,sFLCR比值、ISS分期是老年MM患者预后的独立危险因素(HR>1,P<0.05)。见表2。

表2 老年MM患者预后影响因素

3 讨 论

在临床实践中,根据MM肿瘤特征为患者提供个性化治疗尤为重要。MM的特征在于骨髓浆细胞异常增殖及单克隆免疫球蛋白及其片段大量分泌,进而导致组织、器官损伤〔9〕。研究发现〔10〕,MM患者普遍存在轻链κ、λ的异常改变,sFLCR能够反映骨髓增殖速度,故不同轻链和免疫球蛋白水平的检测分析,能够反映MM患者肿瘤免疫球蛋白的增殖及抑制情况〔11〕。已有研究表明〔12〕,sFLC检测可用于MM的诊断,并有助于预测MM的预后疗效。本研究发现,sFLCR对老年MM患者预后的评估有临床意义,低sFLCR患者有较好预后。

β2-MG是反映MM肿瘤负荷程度及肿瘤增殖、侵袭的重要指标,作为ISS分期的重要参考标准之一,属于MM预后的危险因素〔13〕。本研究说明,高sFLCR患者肿瘤负荷更重,病情更为严重,已处于较晚的临床分期。同时本研究提示,该特征患者有更为严重的肾功能损伤,这可能是因为高sFLCR患者浆细胞轻链分泌较多,经肾小球滤过会对肾小管造成损伤,从而损害肾功能〔14〕。先前研究报道〔15〕,sFLCR过高或者过低均说明机体轻链水平存在异常,sFLCR变化与临床分期及复发有相关性。Rajkumar等〔16〕研究表明,sFLCR异常是单克隆丙种球蛋白病发展成为恶性浆细胞病(MM等)的危险因素,以上分析提示,sFLC检测可能有助于预后的预测。

本研究说明低sFLCR可获得更好的疗效,高sFLCR患者肿瘤负荷更严重,疾病进展较早,故而生存预后较差。有研究认为〔17〕,sFLC异常的MM患者相比未出现轻链异常的患者预后较差,且sFLC增高者可能出现早期进展。研究表明〔18〕,sFLC增高的MM患者,骨髓外浸润、骨质硬化更明显,肿瘤负荷更加严重,使得其预后较差。另外,高sFLCR患者浆细胞轻链分泌较多,会加重肾损害,进而危及患者生命〔19〕。经单因素和多因素分析表明,高sFLCR是MM患者预后的独立危险因素,与既往报道〔20〕相符。本研究提示高sFLCR可导致MM患者生存获益下降,在临床中可根据此特征进行危险分层,为MM患者提供重要的预后信息,指导个性化治疗。本研究显示ISS分期是老年MM患者预后的危险因素,与先前报道〔21〕一致。ISS分期越晚,患者病情进展越严重,因而生存预后越差。