陈美丽,邵长键,张贵民

(鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东 临沂 273400)

口腔膜剂(Oral film) 是一种具有释药迅速、给药方便、患者顺应好、生物利用度高和用药安全等优势的新型固体制剂,近年来受到了广泛关注,并有越来越多的药物正在被开发成此剂型[1]。据不完全统计,在现有的主要药物中,口服制剂占比已经达到60%。但常用的口服制剂片剂、胶囊、丸剂会给部分特殊患者带来吞咽困难甚至窒息休克,而口腔膜剂可很好解决这类问题,提高患者顺应性[2]。

口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films,OFDF)是一种新的药物传递系统、载药多聚体膜剂,其大小、形状、厚度类似于邮票,将其置于舌上,在唾液中能快速溶解、释放药物。与常规药物剂型相比,口腔速溶膜剂具有很多优点:对于局部用药来说,可以直接作用于病灶,提高了生物利用度;对于全身作用的药物来说,活性物质可经口腔黏膜吸收,避免首过效应;服用方面来说,不需要用水送服,没有堵塞呼吸道的危险,适合儿童和老年患者服用,提高了患者的用药依从性[2]。

目前,口溶膜剂常用的制备及生产工艺有溶剂涂布法、热熔挤出法、固体分散体制备法、碾压法、半固体浇铸法等[3]。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞,对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率,因此药理作用逐渐产生[4]。临床主要用于高血压、冠心病慢性稳定性心绞痛及经血管造影证实的冠心病。苯磺酸氨氯地平半衰期长,生物利用度高,作用温和,缓慢持久,副作用小,疗效显著,目前已成为临床治疗高血压的一线药物。开发苯磺酸氨氯地平口溶膜剂,具有给药服用方便,携带方便,更适合老年人高血压患者服用。因该药物水溶性较好,制备工艺选用溶剂涂布法制备。

1 仪器与试药

1.1 仪器

XSR电子天平(METTLER TOLEDO);T25高剪切混合乳化机(德国IKA 公司);HD2004W电动搅拌机(上海司乐仪器有限公司);崩解时限测定仪(天津市天大天发科技有限公司);U-3000型高效液相色谱仪(美国 Thermo公司);FADT-800C型溶出度测定仪(天津市天大天发科技有限公司);MDS-600PL脱气机(禄亘仪器设备(上海)有限公司);XLW(PC)智能电子拉力试验机(济南兰光机电技术有限公司)。

1.2 试药

苯磺酸氨氯地平(ESTEVE QUíMICA S.A;20AD269);苯磺酸氨氯地平片(5 mg,商品名:络活喜;DT9112);苯磺酸氨氯地平对照品(中检院;CP-100374);普鲁兰多糖(山东康纳馨生物科技股份有限公司;YC-20210310);羟丙甲纤维素HPMCE15(The Dow Chemical Company;D011J5HL02);羟丙纤维素HPC-SSL(日本曹达株式会社;NOA-1931);二氧化钛(湖南九典制药股份有限公司;2112102);聚乙烯醇18-88(默克化工技术(上海)有限公司;K53635155);三氯蔗糖(江西阿尔法高科药业有限公司;20211101);红氧化铁(湖南尔康制药股份有限公司;20200728)。

2 处方筛选

2.1 制备工艺

称取十分之一处方量的纯化水,加入到烧杯中,开启搅拌;称取处方量的成膜材料(羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或普鲁兰多糖),搅拌状态下加入到纯化水中,聚乙烯醇溶解时,注意先将物料搅拌状态下加入到处方量的纯化水中,持续搅拌使其充分分散,然后加热到93 ℃,持续保温45 min,完全溶解后放冷备用;待成膜材料完全溶解后,称取处方量的二氧化钛、红氧化铁及三氯蔗糖,搅拌状态下加入到水溶液中,使其分散或溶解完全;称取处方量的苯磺酸氨氯地平,称量时注意避光操作,称量后搅拌状态加入到水溶液中,然后高剪切20 min;溶液剪切完成后,脱气,涂布、干燥,干燥完成后,收膜,裁剪至质量符合要求。

2.2 溶膜质量控制指标

2.2.1 厚度及外观[2]

外观应完整光洁,厚度一致,颜色均匀,并且无明显气泡。外观采用目测方式,厚度检测使用螺旋测微仪检测膜的四个角及中间位置,5个点的厚度不得有显著差异。

2.2.2 崩解时限[2]

因本品为口腔给药,一般控制崩解时限为30～120 s。崩解时限检测使用崩解时限测定仪,介质使用pH值6.8磷酸盐缓冲液(配制方法:称取6.8 g的磷酸二氢钾和0.896 g的氢氧化钠,加水1 000 mL,搅拌使其完全溶解),温度(37±0.5)℃,不锈钢筛网选用分散片分散均匀性检测使用筛网(内径710 μm),记录膜剂完全通过筛网所用时间。取6片供试品进行检测。

2.2.3 溶出曲线[5]

参考相关文献及日本橙皮书中规定,溶出采用第二法(桨法),转速:75 r/min,介质:pH值1.2盐酸介质、pH值4.0醋酸盐缓冲液、pH值6.8磷酸盐缓冲溶液及水,体积900 mL,水浴温度:(37±0.5)℃,分别在 5,10,15,30,45 min取样。取样10 mL,补液10 mL。取样后经0.45 μm微孔滤膜过滤,取续滤5 mL,置20 mL容量瓶中,加稀释剂(介质-流动相体积比1∶1)稀释至刻度,过滤,续滤液作为供试品溶液检测。

对照品溶液配制:另取对照品约20 mg,置于100 mL容量瓶,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,取续滤液2 mL,甲醇稀释溶解至100 mL,量取该溶液5 mL,加流动相稀释至10 mL,0.45 μm微孔滤膜过滤,续滤液作为对照品溶液。

按照如下色谱条件:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:0.7%三乙胺溶液(磷酸调pH值至3.0)-甲醇-乙腈(体积比5∶3∶2),柱温:35 ℃,流速:1.0 mL/min;检测波长:237 nm;进样量:50 μL,计算累积溶出度。

2.2.4 含量均匀度[6]

取苯磺酸氨氯地平一片,置于50 mL容量瓶中,加适量流动相超声20 min,取出,放冷至室温,流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。取苯磺酸氨氯地平对照品约20 mg,精密称定,置20 mL容量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备溶液;精密量取5 mL至50 mL容量瓶,用流动相稀释成质量浓度约为100 μg/mL的对照品溶液。

色谱条件:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:甲醇-0.03 mol/L乙酸铵溶液(体积比70∶30);流速:0.8 mL/min;检测波长:237 nm;进样量:10 μL;理论板数按氨氯地平峰计算应不低于2 500,主峰与其相邻峰分离度>1.5。

2.3 机械性能评价

机械性能作为膜剂的重要评价指标,对于膜剂有着重要意义,是膜在受外力作用下,受应力与应变能力的机械性能评价,包括:耐折率、百分拉伸率、抗拉强度等。通过这些参数的测定,我们可以对膜剂的表面性能进行大致的评价。

2.3.1 耐折率

耐折率是表示膜脆性的性能参数,即在同一位置折叠后断裂或出现明显折痕的折叠次数,折叠次数越少,表明膜脆性越高。

考察方法:室温条件下,30%～50%湿度环境下将口腔膜剂折叠后,上面放置500 g砝码,持续2 s,然后同一位置反复重复该操作直至断裂,记录断裂次数。

2.3.2 抗拉强度[7]

抗拉强度也叫强度极限,是指拉断口溶膜剂时所用的最大的力。

考察方法:室温,控制环境湿度30%～50%,将制备好的口溶膜裁剪成20 mm×5 mm细条状,使用万能材料试验机进行测定,2 个夹子夹住薄膜并保持垂直状态,以50 mm·min-1的速度进行拉伸。计算公式:抗拉强度=拉伸应力/横截面积。

因其他机械性能检测与百分伸长率类似,同为检测膜剂受外力拉伸时的性能,不再检测其他机械性能。

2.4 处方的初步筛选与优化

一般的口溶膜剂的组成物为药物1%～25%,水溶性聚合物40%～50%,增塑剂0%～20%,填充剂、色素或香精等矫味剂0%～40%[8]。成膜材料通常包括纤维素类衍生物(如羟丙甲纤维素,羟丙纤维素,羧甲纤维素等)、淀粉(麦芽糊精、普鲁兰多糖)、合成高分子材料(聚维酮,聚乙烯醇,聚氧乙烯等)及其他(海藻酸钠、卡波姆、壳聚糖)等[9]。为了使膜柔软、不易碎,需加增塑剂,降低膜材的玻璃化转变温度,增加塑性和韧性。常用的增塑剂有甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、山梨醇、枸橼酸及其衍生物。

参考日本上市的苯磺酸氨氯地平口溶膜,确定自制口溶膜剂重量为25 mg,厚度为80～100 μm。增塑剂使用聚乙二醇400,三氯蔗糖及薄荷香精作为矫味剂。因苯磺酸氨氯地平对光不稳定,同时处方中添加二氧化钛及三氯蔗糖作为遮光剂。成膜材料对市售的不同种类的高分子材料进行考察。

2.4.1 处方中成膜材料的筛选

首先,暂定成膜材料比例为50%,增塑剂比例为15%,对苯磺酸氨氯地平口溶膜(规格5 mg)处方中的成膜材料种类进行考察,并考察其成膜性能与崩解时限及其他机械性能。

表1结果显示,羟丙甲纤维素类成膜材料成膜性最好,但羟丙甲纤维素类低黏度级别单独使用,涂布液粘度较小,涂布时涂布刀处容易漏液,同时膜干燥后,厚度不;高粘度级别单独使用时,药液较黏稠,配液及脱气稍有难度,容易导致成品小气泡较多。羟丙纤维素类成膜性稍差,膜厚度不一,但韧性比羟丙甲纤维素稍好。普鲁兰多糖及聚乙烯醇类高分子材料成膜性能较差。最终选用羟丙甲纤维素和羟丙纤维素联合使用作为成膜材料。

表1 成膜材料的选择

2.4.2 处方用量的筛选[10]

通过对影响口溶膜质量的关键辅料属性进行分析,成膜材料及增塑剂用量对膜的质量影响较大。成膜材料是口溶膜剂的关键辅料,通常由一种或多种不同性质的水溶性高分子聚合物组成,其性质直接影响到膜的载药率,脱膜性、崩解时间及机械强度。增塑剂可改变膜剂的韧性,增加膜剂的伸长率,改善膜剂的机械性能,但用量过多,容易导致膜粘连。

对影响口溶膜质量的主要因素羟丙甲纤维素HPMC-E15(A)、羟丙纤维素HPC-SSL用量(B)、聚乙二醇400用量(C)以此三个因素,取2个水平(因素水平见表2),通过对成膜性能影响较小的其他辅料用量调节来固定膜重。

表2 因素水平表 单位:%

本实验进一步采用正交设计法按L9(34)正交表设计四因素三水平的正交试验,以口溶膜外观、崩解时间、耐折度、抗拉强度为主要考察指标,优化处方。评分标准见表3,试验结果与分析见表4。

表3 考察指标评分标准

由表4结果,羟丙甲纤维素E15用量为主要因素,其次为羟丙纤维素及聚乙二醇400,处方最优组合为A1,B1,C2,即处方中羟丙甲用量为16.5%、羟丙纤维素用量为33.5%、聚乙二醇用量为20%。

3 处方验证

3.1 质量检测

根据正交设计得出最优处方组合放大生产三批样品,并对样品质量指标及机械性能进行检测,各指标检测结果见表5。

表5 放大三批样品质量研究结果

3.2 本品与上市品进行溶出曲线比较

考察自制样品放大三批(批号:221001、221002、221101)及参比制剂苯磺酸氨氯地平片(5 mg,商品名:络活喜,批号:1205169)在pH值1.2盐酸介质、pH值4.0醋酸盐缓冲液、pH值6.8磷酸盐缓冲溶液及水中的溶出,苯磺酸氨氯地平口溶膜自制三批样品在四种溶出介质中溶出行为均与参比制剂相似(图1)。

图1 自研制剂与市售制剂不同介质中的溶出曲线图

4 讨论

通过对苯磺酸氨氯地平口溶膜的处方考察确定了采用羟丙甲纤维素E15和羟丙纤维素SSL联合使用,聚乙二醇400作为增塑剂,制得的口溶膜各项指标均符合要求,重现性好,适合放大生产。口腔黏膜作为一种新型制剂,近年来也被许多企业、研究机构开发,因其服药方便,无需用水,有的药物与传统剂型相比,可避免口服给药的首过效应,同时膜剂的薄膜化外形携带更方便。膜剂的上述优点使得其在儿童用药、老年人用药、特殊患者用药及应急类药物的应用上更具有优势[11]。