龙成根 李媛媛 凌华海 杨春亮 陈日上 梁秋龙

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,会对患者的生活质量造成严重影响,晚期乳腺癌虽然难以治愈,但通过规范化、多学科的管理可使患者长期生存［1］。现阶段,临床对于晚期乳腺癌的目标是改善患者生活质量,延长生存期,其中激素受体(hormone receptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阴性晚期乳腺癌患者主要治疗策略包括内分泌治疗和化疗［2］。其中内分泌治疗具有给药方便、毒副反应小及药效持久的优点,氟维司群是一种雌激素受体(estrogen receptor,ER)拮抗剂,可结合、阻断并下调雌激素受体,达到抑制肿瘤生长的目的［3］。研究显示,约25%的HR 阳性乳腺癌患者对内分泌治疗出现原发性或继发性耐药,治疗效果并不理想［4］。卡培他滨节拍化疗是通过小剂量化疗药物不间断的持续高频给药,将肿瘤内增殖的血管内皮细胞作为治疗靶点,通过抑制肿瘤血管新生达到抗肿瘤的目的［5］。研究显示,采用卡培他滨节拍化疗在老年转移性乳腺癌的治疗中获得了满意的效果［6］。结合上述,考虑卡培他滨节拍化疗联合氟维司群或可在HR 阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗中获益。基于此,本研究将重点探讨卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌的短期预后。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年7 月～2021 年3 月本院60 例HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：均经病理检查确诊为乳腺癌；原发灶或转移灶均经免疫组化证实HR 阳性,免疫组化或荧光原位杂交检测提示HER-2 阴性；Karnofsky评分［7］≥70 分；均为女性；资料完整,且均完成12 个月的随访。排除标准：合并其他部位恶性肿瘤；严重心脑血管疾病；癫痫；合并造血系统严重疾病；早期乳腺癌。将患者按治疗方法不同分为对照组和观察组,各30 例。对照组年龄32～67 岁,平均年龄(49.73±6.22)岁；病理类型：浸润性小叶癌2 例,浸润性导管癌24 例,黏液癌4 例。观察组年龄33～65 岁,平均年龄(49.65±6.17)岁；病理类型：浸润性小叶癌4 例,浸润性导管癌23 例,黏液癌3 例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 对照组采用氟维司群治疗,氟维司群注射液(德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注册证号H20171199,规格5 ml∶0.25 g)肌内注射,500 mg/次,首次注射后2 周再给予患者500 mg,之后每4 周肌内注射1 次。连续治疗16 周。观察组采用卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗,卡培他滨节拍化疗方法：卡培他滨片(成都苑东生物制药股份有限公司,国药准字H20203570,规格0.5 g)口服,500 mg/次,2 次/d；氟维司群用法用量同对照组。连续治疗16 周。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 治疗效果 参照实体瘤疗效评价标准［8］判定治疗效果,其中完全缓解(complete remission,CR)：所有目标病灶基本消失,且至少维持4 周；部分缓解(partial remission,PR)：基线病灶最长径缩短≥30%,至少维持4 周,无新病灶出现；疾病稳定(stable disease,SD)：靶病灶缩小≤30%,或是增大≤20%；疾病进展(disease progression,PD)：靶病灶长径总和增加＞20%或出现新的病灶。ORR=(CR+PR)/ 总例数×100%。DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物 治疗前及治疗16 周时取两组患者的空腹静脉血3 ml,3000 r/min 离心10 min,离心半径为15 cm,分离上层血清,采用免疫发光法测定血清糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)水平。

1.3.3 不良反应 主要包括恶心呕吐、头晕头痛、骨髓抑制、手足综合征。

1.3.4 预后 对患者随访1 年,每3 个月随访1 次,经影像学检查明确肿瘤进展情况,以月为单位记录患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)。PFS：开始治疗至第一次发生疾病进展或任何原因病死的时间间隔。OS：开始治疗至病死或末次随访时间的间隔。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 曲线比较两组PFS、OS。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组ORR 63.33%、DCR 96.67%均高于对照组的36.67%、73.33%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较［n(%),%］

2.2 两组肿瘤指标比较 治疗前,两组血清CA153 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗16 周,两组血清CA153 水平低于本组治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组血清CA153 水平比较(,U/ml)

表2 两组血清CA153 水平比较(,U/ml)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗16 周比较,bP＜0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

2.4 两组预后比较 随访1 年,观察组PFS、OS 均长于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。两组PFS、OS 比较生存函数见图1,图2。

图1 两组PFS 的Kaplan-Meier 曲线比较

图2 两组OS 的Kaplan-Meier 曲线比较

表4 两组PFS、OS 比较(,个月)

表4 两组PFS、OS 比较(,个月)

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌的一线首选治疗方案为内分泌治疗,氟维司群作为一种雌激素受体拮抗剂,可阻断雌激素受体信号传导通路,将雌激素受体水平下调,加速雌激素受体的降解与丢失［9,10］。且有研究采用氟维司群在进展期乳腺癌患者的治疗中获益。但氟维司群作为一种内分泌治疗药物,其起效慢,同时长期服用患者易存在耐药性,对治疗效果造成影响［11］。卡培他滨是晚期乳腺癌常用的口服化疗药物,其作用机制主要是通过抑制细胞分裂,干扰蛋白质、DNA 的合成抑制肿瘤细胞的增殖。卡培他滨有抗血管生成作用,主要是通过降低体内胸苷磷酸化酶对血管内皮细胞生长和趋化作用从而促进肿瘤细胞的凋亡,阻止肿瘤进展［12,13］。而节拍化疗是通过持续性、低剂量和高频率的给药方式,起到抑制新生血管生成,达到抗肿瘤的目的［14］。结合上述考虑,卡培他滨节拍化疗联合氟维司群或可在HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的治疗中获益。检测肿瘤患者的血清肿瘤标志物水平可用于判断肿瘤状态,是临床诊断及评估疗效与预后预测的重要参考指标,血清CA153 在乳腺癌患者中过表达,为乳腺癌的重要肿瘤标志物。研究指出,血清CA153 在乳腺癌患者新辅助内分泌治疗前后变化明显,且变化幅度和趋势与临床治疗效果相关［15］。本研究结果显示,观察组治疗16 周时的ORR、DCR 高于对照组,血清CA153 水平低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。由此说明HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者采用卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗可提高ORR,调节患者的肿瘤标志物水平。究其原因：血管内皮细胞对化疗药物的敏感性高于肿瘤细胞,且遗传物质稳定,不易产生耐药性和变异性,卡培他滨节拍化疗通过上调内源性血管生成抑制因子和下调血管内皮生长因子,达到抗肿瘤的目的［16,17］。同时连续用药避免常规化疗方案间歇期内皮细胞的修复,进一步提升抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的效果［18］。此外节拍化疗可调节干细胞生成,下调调节T 细胞,增强患者的机体免疫功能,利于发挥卡培他滨的抗肿瘤作用,提高临床治疗效果,有效调节血清CA153 水平。在预后方面,本研究结果显示,随访1 年,观察组PFS、OS 均长于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。由此说明卡培他滨节拍化疗联合氟维司群可有效改善HR 阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的预后。分析原因：氟维司群可阻断雌激素受体信号传导通路,下调HR 水平,加速HR 的降解与丢失,损害肿瘤细胞；而卡培他滨节拍化疗通过小剂量、不间断的持续高频给药,抑制肿瘤血管新生,进一步增强抗肿瘤效果,有效改善患者的预后［19,20］。此外,本研究同时对两组治疗期间不良反应情况进行观察,结果显示,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。由此说明HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者采用卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗并未增加不良反应发生,有一定的安全性。

综上所述,HR 阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者采用卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗效果显著,可调节肿瘤标志物水平,改善患者短期预后,且安全性好。