杨诺南 沈建伟 邵晓娜

近年来，内镜下黏膜剥离术（enddoscopic submucosal dissection，ESD）、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）等内镜切除术已广泛应用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治疗中。内镜治疗后异时性胃癌（metachronous gastric cancer，MGC）的发生逐渐引起人们的重视。内镜切除术虽然保留了胃，但与此同时也可能会增加未切除部分MGC发生的风险。1994年，WHO下属国际肿瘤研究机构把幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）定义为胃癌的一级致癌物。Hp感染是胃癌发生的主要原因，可能导致浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生及异型增生，这些改变可减少胃酸的产生，导致胃黏膜病理组织学改变和遗传不稳定性并进一步增加胃癌的发病率[1]。Hp也被认为是胃癌发展级联反应的病原体，因此，根除Hp是预防胃癌的有效措施。虽然有研究证实Hp感染与MGC的发生相关，但Hp根除对EGC在内镜切除术后MGC的预防作用仍然存在争议。为此，评估根除Hp对EGC在内镜切除术后MGC发病的影响，有助于了解Hp治疗的益处，并为临床治疗提供理论基础，本文对此作一文献综述。

1 MGC的定义

EGC经内镜切除术后通过食管胃十二指肠镜检查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）检测到的胃癌可能是胃新发病变、以前不可见的癌前病变或者是漏诊病变，需要确定到底是其中哪一种。基于之前的普遍共识，在内镜切除术后1年内检测到的胃癌应被视为漏诊的同时性胃癌[2]。MGC通常被定义为在ESD等内镜切除术后超过1年被检测到的远离原始EGC位置的胃癌，并通过内镜检查及手术治疗诊断的癌症[3]。

2 内镜切除术后MGC的发病率

内镜切除术包括ESD、EMR，被广泛用于治疗EGC，尤其是ESD在合适的适应证下被认为是EGC的标准治疗方法，无论病变大小或者是否存在溃疡，均无淋巴结转移风险[4]。在保留患者器官和维持生活质量方面具有显著优势。内镜切除术在保留胃黏膜的同时，也会增加新肿瘤发生的风险，因为有胃癌病史患者的胃黏膜被认为比没有胃癌病史患者的胃黏膜更具有遗传易感性[5]。因此，也增加了发生MGC的潜在风险。一项研究报道EGC在内镜切除术后MGC发生率为2.7%～15.6%[3]。另一项研究报道表明，在66个月中位随访期内，MGC发生率为9%；随着时间的推移，MGC的累积发病率从5年的9.5%增加到10年的22.7%[6]。由此可见，MGC的发病率随着时间的推移而增加，因此即使在内镜切除术后，MGC仍有可能发生，故仍需继续通过内镜监测MGC的发生。大多数MGC在内镜切除术后每年或半年1次的内镜监测中被发现，并可以通过进一步的内镜治疗来作治愈性切除，具有良好的治疗效果和愈后，因此EGC在内镜切除术后应进行长期定期内镜检查，明确MGC发生的相关危险因素，制定风险分层和量身定制的内镜监测计划[3]，对于早期预防和筛查MGC是必不可少的。

3 MGC相关的危险因素

评估MGC相关的危险因素对预测预后和确定随访策略具有重要意义。MGC的危险因素众多[7-8]。虽然各研究对于MGC危险因素的分析方法各不相同，但高龄、初始多发EGC和Hp持续性感染被认为是常见的危险因素[9]。患者的年龄越大，胃癌的潜在危险因素越大；Hp感染多灶性病变、病变部位及胃癌分化类型等被认为是EGC在内镜切除术后发生MGC的独立危险因素[10]；在这些因素中预防Hp感染是唯一可能降低MGC风险的可用干预措施[11]。虽然关于Hp是否是MGC发展的独立危险因素仍有许多争论，但多项荟萃分析得出结论，Hp根除可明显降低MGC发生率[12]。

4 Hp根除对MGC的影响

2018年韩国的一项研究表明，根除Hp治疗对减少MGC具有积极作用，根除Hp可将MGC的风险降低约50%[13]。其他系统评价和Meta分析也表明，根除Hp不仅可以减少MGC，还可以减少原发性胃癌[14-15]。由此可见，Hp根除可显著降低MGC发生率，从而预防MGC的发生。基于这些发现，Hp根除疗法已得到广泛认可。

尽管如此，Hp根除对MGC的预防效果仍存在争议。一项前瞻性研究报道，EGC在内镜切除术后的3年中位随访期内，根除Hp并未降低MGC发生率[16]。另一项研究报道说，尽管在中位随访39个月后，根除Hp并不能预防异时性病变[17]。这种差异一部分归因于随访期的差异，Hp的根除在长期随访期间（≥5年）比在短期随访期间更有可能预防MGC。另外一部分原因可能是这些研究都存在一些局限性，例如分析的分组、胃腺瘤的纳入、Hp根除期参数、MGC的定义和内镜切除方法等[18]。因此，有必要进一步了解Hp根除对于EGC在内镜切除术后MGC发生的预防作用。

Hp感染引起的胃黏膜持续炎症可促进癌变，使肿瘤生长速度加快或侵袭增强。有研究表明MGC发生率与胃黏膜萎缩程度密切相关，萎缩程度增加与MGC发生率增加有关[19]。一项荟萃分析发现根除病原体仅在致癌作用的早期阶段阻止了MGC的发生，慢性炎症不足以导致严重程度的萎缩，即显著胃萎缩相比轻度胃萎缩发生MGC的可能性更高[15]。根除Hp可降低但不能完全消除MGC发生的风险[14]。较多研究表明，即使实施了根除Hp的治疗，仍可发生MGC。最近的一项荟萃分析表明，Hp根除可减少EGC在内镜切除术后5年外MGC的发生率，但在Hp根除后的前5年内仍有不少患者发生MGC[20]。早期发现对于胃癌的良好预后至关重要。因此，Hp根除后的危险分层及风险评估是有效监测高危人群的重要临床方式。进一步的长期随访前瞻性研究可能有助于阐明根除Hp对EGC在内镜切除术后MGC的预防作用。一项长期随访研究发现，Hp根除组和非根除组的Kaplan-Meier生存曲线在5年随访后逐渐分离。此后，Hp非根除组MGC的累积发病率线性增加，而Hp根除组在随访10年后达到平台期，表明Hp根除组MGC的发病率呈下降趋势[21]。这些结果与之前平均随访2年的结果有很大不同，之前的研究中显示两组之间MGC的发生率几乎没有差异[22]。由此可见，长期随访在评估Hp根除影响方面的重要性，每年或半年1次的内镜监测才是合理的[23]。由于MGC的个体风险在患者之间可能有很大差异，因此应考虑风险分层和量身定制的随访计划。长期的随访不仅有助于进一步研究Hp根除对于EGC在内镜切除术后MGC的预防作用，也有助于MGC的早期发现、早期诊断、早期治疗。

5 Hp根除对MGC的分子影响

有相关研究发现，Hp感染最终导致MGC的机制包括Hp诱导的萎缩性胃炎和肠上皮化生、DNA甲基化异常、上皮-间质转化和胃癌干细胞[24]。有研究表明，Hp感染与胃黏膜中的高甲基化水平相关，胃上皮细胞中Hp感染诱导的异常DNA甲基化突变导致MGC的发生[25]。当存在活动性Hp感染时，会诱导异常DNA甲基化[26]。通过根除Hp可延缓或部分逆转胃黏膜中的特定基因甲基化水平。从一些研究中发现，MGC患者的MSI、hMLH1和MOS甲基化水平比非MGC患者更高[27-28]。一项日本的多中心前瞻性队列研究的5年随访报道miR-124a-3、EMX1和MKX6-1的高甲基化水平与发生MGC的风险增加相关[25]。另一项研究表明，microRNA-34b/c的异常甲基化是MGC风险的预测标志物[29]。因此，根除Hp可显著降低慢性胃炎黏膜中的DNA甲基化水平，从而延缓或逆转Hp诱导的MGC发生。研究表明，异常的DNA甲基化可能是MGC风险的替代标志物，也可能是MGC的潜在预测标志物[28,30-32]。对于部分人群，根除Hp可以预防MGC的发生，而对另一部分人来说，它只会降低风险，这种结果的差异取决于根除Hp后的危险分层及风险评估。对于EGC在内镜切除术后的患者，通常需要根除Hp，然后进行MGC监测（即一级预防和二级预防相结合），因为即使在根除Hp后，患MGC的风险仍然很高。Hp诱导的持续高甲基化水平与MGC的发展有关，即使在根除Hp后，某些特定基因的高甲基化水平也可用于识别MGC的高风险患者。

6 Hp根除后MGC的临床特征

Hp根除后可使发生MGC患者的胃黏膜发生一定变化，肿瘤内镜特征也会发生改变，比如在内镜形态上肿瘤会变得更加平坦，肿瘤的边缘会覆盖正常上皮或修复性上皮。经过对MGC较为紧密的随访，成功根除Hp后发生的MGC的主要特征是形态较小、为分化型。有研究显示MGC肿瘤大小的中位数约为15 mm，通常位于胃的中部或下1/3处[33]。其中，97%的MGC是分化型EGC，其中90%局限于黏膜。据Yamamoto等[34]报道，成功根除Hp后MGC的平均直径更小，Ki-67指数低于持续性Hp感染患者。

7 Hp根除对胃黏膜损伤逆转的有限性

Hp根除治疗的作用是阻止胃黏膜损伤的进展，通过阻止炎症过程，促进炎症的消退和胃炎的愈合，从而降低Hp感染时存在的胃癌风险。日本一项为期9.3年的纵向队列研究报道显示，通过血清胃蛋白酶原检测评估，Hp阳性的轻度萎缩性胃炎患者根除Hp后癌症发病率明显降低。Hp持续感染者每年每十万人的癌症发病数为111例，而在Hp感染根除者中的癌症发病数为69例。一项关于根除Hp对EGC在内镜切除术后MGC发病率影响的研究证实，根除Hp可显著降低轻度至中度萎缩性胃炎患者MGC的发生率。但是，在患有重度萎缩性胃炎的患者中没有观察到这种减少[21]。另一项回顾性临床研究显示，根除Hp与显著降低MGC风险相关，尤其是在轻中度萎缩性和非萎缩性胃炎患者中，而不是在重度萎缩性胃炎和肠上皮化生患者中[35]。因此，Hp的根除可能可以逆转轻度或中度的萎缩性胃炎，但是不能逆转重度萎缩性胃炎和肠上皮化生。

8 根除Hp的最佳时机

根除Hp的时机通常被认为是决定癌症治疗是否成功以及根除Hp是否有益的关键因素。Hp感染会导致胃黏膜的进行性损伤，最终可能导致萎缩性胃炎、肠上皮化生，并迅速增加发生MGC的风险。Hp感染正是这种渐进性过程中最重要的危险因素，在决定如何处理患有轻度或非萎缩性胃炎的患者时，没有认识到当前的组织学实际上是渐进过程的早期阶段，随后的变化在很大程度上是不可逆转的。虽然，通过根除Hp可以预防或延缓进展，但与萎缩性胃炎相关的MGC只能部分逆转[31]。这一现象符合“不可转归点（point of no return）”，即超过这个点后分子的变化是不可逆的，Hp的根除不再能预防MGC。Hp感染的个体在胃癌早期阶段具有不同的基因组变化。Hp根除的时机不仅影响根除率，还影响MGC的发生率[36]。因此，当在永久性和广泛性胃黏膜损伤发生之前，应该使EGC患者在内镜切除术后尽早根除Hp从而预防MGC的发生。

9 小结

根除Hp可降低EGC患者在内镜切除术后发生MGC的风险，因此建议所有感染Hp的患者都应根除Hp，在MGC高发地区的年轻人中最具成本效益。在轻度至中度萎缩性胃炎患者中，根除Hp可以延缓或部分逆转胃黏膜中DNA甲基化水平，从而显著降低发生MGC的风险，但对重度萎缩性胃炎患者中没有这种变化。特定基因的高甲基化水平对于MGC的发生可起到预示作用。因此，认为根除Hp可以降低但不能完全消除MGC的发生风险，仍需长期、随机、大规模、多中心的研究来验证Hp的根除对于EGC患者在内镜切除术后MGC发生的影响。