神经型布鲁菌病的研究进展

2023-03-22林怡如王波丁国锋

国际医药卫生导报 2023年2期

林怡如王波丁国锋

1滨州医学院附属医院感染性疾病科，滨州 256600；2 青州市疾病预防控制中心，青州 262500

布鲁菌病（brucellosis）是一种由布鲁菌感染所致的人畜共患病，在《中华人民共和国传染病防治法》中列为乙类传染病。人感染布鲁菌后主要临床表现为发热、乏力、大汗、关节疼痛等［1］。布鲁菌病的误诊误治增加了相关并发症的发生概率［2］。布鲁菌感染可出现中枢神经系统、骨骼系统、生殖系统、循环系统、呼吸系统等的并发症［3］。神经型布鲁菌病是布鲁菌病神经系统的并发症，出现概率较低但通常比较严重［4］。由于该病临床症状多样且不具有特异性，诊断和治疗困难，若患者未得到及时诊治，可导致死亡或遗留后遗症，因此对于神经型布鲁菌病应给予高度的重视。本文对神经型布鲁菌病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准以及治疗预防予以综述，为该病诊疗提供理论依据。

流行病学

布鲁菌病是全球范围内最常见的人畜共患病之一，每年约有50 万个新发病例出现，但分布并不规则，其中地中海盆地、沿海地区、南美洲和中美洲是该病的高发区［5］。在我国农牧养殖地区，比如内蒙古、西藏、新疆、宁夏、青海等地发病率较高。近年来非农牧养殖地区也出现散发病例［6］。随着我国国民生活水平的改善及饮食结构的变化，布鲁菌病发病率呈现逐年上升态势，进入2000 年后，布鲁菌病发病率由1993 年的0.028∕10 万，上升至2015 年的4.183∕10 万，2016 年有所下降，2019 年又呈现出回升趋势，2020 年的发病率为3.370∕10 万［7］。神经型布鲁菌病在布鲁菌感染患者中占0.5%～25%，占比差异较大，主要原因是由于布鲁菌培养的灵敏度较低以及神经型布鲁菌病的诊断标准欠缺［8］。神经型布鲁菌病在全球范围内的布鲁菌病流行地区构成威胁，其中年龄的增加以及基础病的存在是神经型布鲁菌病的危险因素［9］。

布鲁菌是非运动性革兰氏阴性杆菌，没有鞭毛或纤毛，在含有5%～10%二氧化碳的培养基中可以缓慢生长［10］。该菌目前被证实由10 种菌属组成，其中5 种对人类有致病作用，分别是羊种布鲁菌（brucella melitensis）、牛种布鲁菌（brucella abortus）、猪种布鲁菌（brucella suis）、犬种布鲁菌（brucella canis）和海洋布鲁菌（brucella marina）［11-12］。布鲁菌可以通过不同的途径传播给人类，常见的途径包括病菌污染环境后形成气溶胶通过呼吸道传染、摄入未煮熟的牛奶或其他奶制品通过消化道传染［13］。除此之外，对于已经感染布鲁菌的动物进行处理也可以导致感染的发生。人际传播比较罕见，但有文献报道人际间可以通过垂直传播、性传播、输血等途径发生［14-15］。布鲁菌病的发生未表现出季节性规律，但我国神经型布鲁菌病常在每年4、5、11、12 月发病，这与牲畜的生产及宰杀时间密切相关。导致我国神经型布鲁菌病的两大主要来源分别是羊、牛［16］。

发病机制

神经型布鲁菌病的发病机制较为复杂，其中细菌、毒素、变态反应等均不同程度参与疾病的发生、发展，目前具体机制尚不明确。

研究显示，布鲁菌感染网状结缔组织中的巨噬细胞并可在巨噬细胞中存活较长时间，从而导致菌血症的发生［17］。随着血液流动布鲁菌进入脑膜，当机体免疫力下降时，细菌进一步增殖扩散进入中枢神经系统。布鲁菌可通过直接蔓延的方式导致中枢神经系统受损，也可以通过肉毒素、免疫性炎性反应间接使中枢神经系统受损。

Miraglia 等［18］研究发现，采用体外人脑微血管内皮细胞模型研究布鲁菌与血管内皮细胞关系时，细菌可以通过感染单核细胞穿过血脑屏障，也可以利用血脑屏障细胞间的非细胞迁移穿过血脑屏障。布鲁菌能够粘附并入侵人脑微血管内皮细胞有赖于真核细胞中微丝、微管、从头合成蛋白等。血脑屏障的激活与功能障碍也是神经型布鲁菌病发病的机制之一。人脑微血管内皮细胞激活需要白细胞介素（IL）-1b 免疫介导，在布鲁菌侵入人体后，可使神经胶质细胞分泌IL-1b，最终导致血脑屏障内皮细胞破坏，血管的通透性增加，从而使细菌直接或间接侵入，最终导致中枢神经系统感染［19］。

临床表现

在神经型布鲁菌病中，神经系统可以是多个受累系统之一，在极少数情况下，神经系统的症状也可能是布鲁菌病的唯一临床表现［20］。

根据临床表现的不同，神经型布鲁菌病感染者可分为4类：中枢神经系统受累、周围神经系统受累、中枢和周围神经系统联合受累、孤立性听力损害［21］。当布鲁菌病累及中枢神经系统的时候最常见的表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脑脊髓膜炎、面神经损伤等［22］，其中脑膜炎或脑膜脑炎为临床中最常见的类型，占50%［17］。也可见短暂性脑缺血发作、脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内静脉血栓等脑血管受损表现［23］；单纯颅高压、吉兰-巴雷综合征、神经型尿崩症等为其少见的临床表现［24-25］。周围神经系统受累较中枢神经系统受累常见，且感觉神经更易受累，常见的临床表现有肢端麻木、痛觉过敏、灼烧感、腱反射消失或减退等，周围神经受累时，电生理改变同时存在轴索损害及脱髓鞘损害［9，26］。Gul等［5］对187 例神经型布鲁菌感染的患者进行了分析，发现在布鲁菌导致的脑神经损害中，外展神经与听神经最易受累，其次为面神经。外展神经由于解剖结构的特殊性，容易受到直接或间接的损伤。听力的丧失考虑是由于听神经受损导致听觉通路受损或内毒素痉挛所引起的血管痉挛从而导致神经缺血。神经型布鲁菌病还可以导致脑血管受累，主要通过两种机制发生：一种为细菌性动脉瘤的破裂［27］；另一种则为血管的炎性反应［28］。

神经型布鲁菌病由于没有特殊的临床症状，因此在农牧养殖地区，当患者出现神经系统症状并伴随发热时，需要与布鲁菌病进行鉴别诊断［17］。

诊断标准

对于神经型布鲁菌病的诊断标准，目前尚无专家共识。当患者临床表现符合神经型布鲁菌病且有以下标准者，可以诊断为神经型布鲁菌病［20］：⑴流行病学密切接触史；⑵脑脊液中分离出布鲁菌或检测出布鲁菌抗体（任何滴度）；⑶经过治疗后，临床症状得到改善；⑷除外其他类似疾病。

根据研究，45%的神经型布鲁菌病例会出现影像学改变，包括脑膜炎症表现、颅神经受累、脑脓肿、蛛网膜炎、肉芽肿及血管变化等［29-30］。神经型布鲁菌病患者可根据头颅MRI表现的不同分为4类：正常表现、炎症改变（异常的增强信号）、白质改变、血管改变［31］。因此，中枢神经系统影像学的改变在神经型布鲁菌病的诊断上发挥了很大的作用。对于中枢神经系统弥漫性受累的患者而言，预后较差，虽病死率较低（＜5%），但20%～30%的患者会出现后遗症［10］。早诊断早治疗可改善患者预后。

由于虎红平板凝集试验、标准试管凝集试验等传统的辅助检查方法灵敏度、特异度较低，且存在实验室污染风险，同时聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）具有特异性强、灵敏度高、操作简单等优势，可作为血清学检测阴性患者的补充试验［32］。Kattar 等［33］对收集的354 份样本进行了PCR 检测，结果证明16S-23S 为引物和探针的实时PCR 灵敏度最高，且内部转录间隔区（ITS）PCR 是可以增强人感染布鲁菌病诊断的检测方法。除此之外，马汇丰和张哲林［34］研究表明炎性因子IL-1β、IL-6 对神经型布鲁菌病有重要指导意义，上述两种炎性因子在神经型布鲁菌病患者的血清及脑脊液中高表达，检测灵敏度高，可为早期神经型布鲁菌病诊断提供依据。

治疗及预防

早期正确的治疗对于神经型布鲁菌病患者而言十分重要。药物治疗是其主要方法，由于布鲁菌主要在细胞内生存，普通药物很难进入细胞彻底杀灭细菌，因此人感染布鲁菌后较难根治且易复发［27］。世界卫生组织建议对急性期布鲁菌病治疗选择多西环素（100 mg bid）联合利福平（600～900 mg qd），治疗时间为6 周［35］；目前，国内多选择利福平、多西环素为基础药物，同时联合奎诺酮类或氨基糖苷类或头孢三嗪进行治疗，一般可达到较为理想的效果，但还需要根据不同的情况进行个体化方案的制定［36］。对于慢性期布鲁菌病则倾向使用中西或中西蒙结合的方法进行治疗［3］。N 等［37］研究发现，蒙药联合抗生素治疗可降低抗生素的毒性，避免耐药性的发生，同时还可以起到预防布鲁菌感染的作用。

总体上对于布鲁菌病的治疗应遵循以下原则［38］：⑴抗菌药物需在酸性介质以及细胞内发挥作用；⑵联合治疗；⑶根据感染系统的不同，适当延长药物使用时间。针对神经型布鲁菌病患者药物的选择不仅需要遵循上述原则，还应在此基础上联合使用在中枢神经系统中具有渗透作用的抗生素。头孢曲松因其可以穿越血脑屏障并与神经系统中的目标受体相结合，在治疗中应作为首选药［39］。选择以长疗程或多疗程进行治疗，治疗持续时间的判定以患者临床表现好转以及脑脊液检查恢复正常为准。除此之外，对于出现神经系统症状的患者建议加用改善循环及营养神经的药物对症治疗［27］。

布鲁菌病的慢性损伤影响患者的日常活动，且该病反复发作难治愈，消耗医疗资源，对个体、家庭、社会都产生严重的影响。因此，对于布鲁菌病的预防也同样重要。由于布鲁菌为胞内寄生菌，疫苗免疫被认为是最有效的预防措施［40］。有研究记录，灭活的布鲁菌疫苗曾被用作进行人群免疫，但效果并不显著。另外，用于动物进行免疫接种的相关疫苗，对于人类均有不同程度的不良反应［41］。因此，至今为止还没有可用于人类预防布鲁菌感染的疫苗［42］。

除疫苗接种外，对于从事畜牧业人群进行疾病预防等方面相关的健康宣教也是非常重要的，需要对奶制品进行有效的巴氏消毒。另外，由于该病为人畜共患病，当动物感染布鲁菌后，妥善处理血清反应阳性的动物，以减少健康动物的感染率，同时对动物进行疫苗接种可以减少布鲁菌病给在流行地区的传播，也是防治布鲁菌病在人群中传播的重要方法［43］。