郝珊珊 侯彦强 戴碗琴

上海市松江区中心医院检验科，上海 201600

肿瘤是一种由多种基因和多种因素作用、严重影响人类健康的疾病，其发生也是一个极其复杂的过程，其发生所依赖的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）包括肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、微血管、细胞外基质等［1］。在肿瘤发生发展过程中TME的肿瘤细胞和免疫细胞起着关键作用，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs），它可以通过调控TME进而影响肿瘤的进展，现已被认为是加速肿瘤进展并抑制抗肿瘤免疫反应不可或缺的因素之一［2-3］。由此可见，TAMs 与肿瘤和炎症的发生密切相关，TAMs 被认为是治疗肿瘤新的潜在靶点。因此，本文综述了TAMs 如何参与肿瘤进展、如何作为靶点用于肿瘤治疗。

TAMs调控肿瘤进展

1.TAMs在肿瘤发生发展中的作用

炎症单核细胞和单核细胞相关的骨髓源性抑制细胞（M-MDSCs）被募集到肿瘤组织并分化为成熟的TAMs，而介导此过程的关键是转录因子STAT3。有研究表明，由TAMs 分泌的IL-6 可通过调控STAT3 信号通路促进肝癌的发生发展［4］。由此可见，STAT 信号通路促进癌症发生发展可能与M-MDSCs向成熟TAMs分化有关。通过检测胃癌细胞中TAMs的浸润水平和上皮-间质转化（EMT）标志物的表达，发现EMT 诱导和迁移与TAMs 的浸润有很大关系［5］。CCL2 是肿瘤细胞分泌的一种趋化因子，可以被TAMs 吸收。有研究表明，肿瘤来源的CCL2 可以通过转移相关巨噬细胞（MAMs）和TAMs 促进肿瘤转移［6］。综上所述，肿瘤的发生发展与TAMs有密切关系。

2.TAMs在形成免疫抑制TME中的作用

TAMs 分泌的细胞因子和趋化因子促进了免疫抑制TME 的形成。有研究发现，TAMs 分泌的趋化因子（如CCL5、CCL22和CCL20）招募调节性T（Treg）细胞，而细胞因子（如IL-10 和TGF-β）诱导Treg 细胞。通过抑制T 细胞的抗肿瘤活性和肿瘤浸润性NK细胞，并协同肿瘤相关树突状细胞、MDSCs 和中性粒细胞，TAMs 可能促进形成免疫抑制的TME［7］。Toll 样受体通过TLR 信号通路调控免疫细胞产生免疫抑制作用，其过程依赖于髓系分化一级反应基因88（MyD88）。已有研究发现，MyD88 的不完全激活会上调细胞外信号调节激酶-1∕2（ERK1∕2）磷酸化，ERK1∕2 磷酸化导致TAMs 分泌IL-10 增加，导致IL-1 受体相关激酶M（IRAKM）的高度表达，而IRAKM 是MyD88 通路的抑制剂，一般认为TAMs 中TLR-MyD88 信号通路中断会引起巨噬细胞免疫抑制功能的增强［8］。综上所述，TAMs 在形成免疫抑制TME的过程中发挥了重要作用。

3.TAMs在肿瘤内血管形成中的作用

TME 的典型特征是缺氧和缺乏血源营养物质，而低氧是肿瘤内血管生成的主要因素，为了适应这种微环境，TAMs 表达转录因子HIFs 调节相关基因促进血管生成，同时TAMs 还可以分泌血管生成因子（如VEGF、FGF2、bFGF、PDGF）促进血管生成，为肿瘤的生长提供营养［9］。对于巨噬细胞浸润与结肠癌血管生成关系的研究发现，与良性息肉相比，恶性肿瘤中浸润性巨噬细胞的数量明显升高，而且肿瘤内血管生成的密度更大，由此可见巨噬细胞的浸润与结肠癌细胞内血管生成密切相关［10］。表达TIE2 的单核细胞（TEMs）是一种存在于人类外周血和肿瘤中的TAMs，在癌症（如胰腺癌和卵巢癌）研究中发现TEMs 在肿瘤内血管生成和生长中也发挥着重要的作用［11-12］。由此可见，TAMs在肿瘤内血管形成中起着重要作用。

TAMs作为肿瘤治疗靶点的机制

1.抑制单核细胞∕巨噬细胞的招募

巨噬细胞在肿瘤中不断积聚是因为肿瘤衍生因子（TDFs）不断从外周血中招募单核细胞所致，这些TDFs是单核细胞和肿瘤细胞之间交互的关键介质，包括集落刺激因子-1（CSF-1）、C-C 趋化因子配体（如CCL2），CCL2 是通过CCL2∕CCR2 轴参与单核细胞招募的主要TDFs。临床前小鼠模型显示，CCR2 抑制剂和抗CCL2 抗体能有效减缓肿瘤生长和转移［13］。参与单核细胞招募和分化为TAMs 的CXCL12∕CXCR4 轴也发挥主要作用。在乳腺癌模型中，肿瘤细胞CXCL12的表达增加了巨噬细胞和血管密度，促进了肿瘤细胞的侵袭能力。用拮抗剂AMD3100 抑制CXCR4 可减少肿瘤细胞扩散和转移［14］。另一个治疗肿瘤有效的靶点是CSF-1∕CSF-1R信号轴，有研究发现PLX3397阻断CSF1R可导致患者临床症状减退，并减少免疫抑制型巨噬细胞在肿瘤内的积聚［15］。上述内容证实了TAMs 作为癌症治疗靶点的有效性。

2.消减或清除TAMs

有研究表明，CSF-1∕CSF-1R 轴是减少肿瘤中TAMs 数量的靶点，在动物模型中，CSF-1R 抑制剂靶向CSF-1R，可以使肿瘤中TAMs 数量减少，CD8+∕CD4+T 细胞比率增加［16］。在小鼠乳腺、前列腺和宫颈肿瘤模型中，用小分子抑制剂阻断CSF-1R后巨噬细胞减少，肿瘤中CD8+细胞毒性T细胞的浸润增加［17-19］。另一种清除巨噬细胞的方法是通过CCL2-CCR2 轴。在肝癌实验模型中，用抗CCL2 抗体特异性抑制CCL2可以减少肿瘤的生长和扩散，当与化疗联合使用时，抗CCL2抗体可以提高治疗的疗效［20］。

3.重编程TAMs

巨噬细胞功能的可塑性为其重编程提供了可能，人们试图将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞对肿瘤进行治疗。最近研究发现，TLR3 激动剂（poly I：C）使TME 中巨噬细胞向M1型极化［21］。活性氧诱导的多肽胶束被poly I：C负载，并与半乳糖基团连接，使其被TAMs特异性摄取，聚合物被TAMs 表面表达的半乳糖特异性C 型凝集素（MGL）受体识别，并诱导其向M1 样巨噬细胞极化［22］。有研究发现将SIRPα 阻断抗体与CSF-1R 抑制剂组合使用会使TAMs 向M1表型重编程［23］。在霍奇金淋巴瘤的肿瘤异种移植物中，PI3Kδ∕γ抑制剂RP6530可以使TAMs复极，抑制肿瘤血管系统，增强肿瘤消退［24］。

4.TAMs介导治疗药物的递送

新一代的药物递送方法，就是所谓的活体细胞介导的药物传递系统，巨噬细胞是一种专职吞噬细胞，具有非免疫原性，其具有较长的血液循环时间和较高的吞噬能力，使其能够广泛内化并保持相当大的载药量。此外，巨噬细胞是最丰富的循环细胞类型之一，可以很容易地分离，装载药物离体，并重新导入循环，而且它是肿瘤中数量最多的细胞。因此，利用天然活体巨噬细胞作为药物载体可能是一种潜在的癌症治疗策略。然而，大多数抗肿瘤药物不能直接装载到巨噬细胞中，因为它们的高细胞毒性很快会杀死细胞。因此，将纳米药物颗粒装入巨噬细胞可能是一种可行的方法。Choi 等［25］发现，巨噬细胞输送脂质体阿霉素（Dox）时，体内肿瘤得到改善，在皮下肿瘤模型中表现出比单独使用脂质体或Dox 更好的治疗效果。对小鼠皮下腺癌的研究发现，纳米氧化铁能明显抑制皮下腺癌的生长，并伴有M1 型巨噬细胞数量增加［26］。有研究发现二氧化锰纳米颗粒可以诱导TAMs 极化为M1 型巨噬细胞，进而增强化疗效果［27］。尽管巨噬细胞确实可以携带“活性”纳米药物治疗肿瘤，但该领域仍处于起步阶段，目前存在许多挑战。

结语

本文就TAMs如何参与肿瘤进展、如何在临床中用于肿瘤治疗进行综述。综上所述，TAMs在肿瘤的进展中发挥了重要作用。所以进一步了解TAMs在临床上的应用，尤其是作为肿瘤治疗的靶点是至关重要的。尽管TAMs 在肿瘤发生发展中发挥了关键作用，靶向TAMs提供了一种抗肿瘤治疗的新方法。但大多数TAMs 靶向治疗策略仍处于临床前阶段，仍需进一步研究探讨。