药源性胃肠道损伤预防新思路

2023-01-21李景南

上海医学 2022年11期

靳蕊李景南

药源性胃肠道损伤在临床上十分常见，引起胃肠道损伤的药物数量庞大，常见的胃肠道损伤相关药物包括NSAID、抗血小板药，以及化学治疗(简称化疗)药物等。药物诱发的胃肠道病变部位可局限于胃肠道的某一段，也可累及整个胃肠道。药源性损伤的表现多样，从无症状的组织学变化，到常见的药源性腹泻，甚至可出现致命的胃肠道出血或穿孔。临床医师应该关注药物引起的胃肠道病变的可能性，提高辨识能力，及时治疗并预防药源性胃肠道损伤。本文重点阐述了临床常见药物的胃肠道损伤表现及其治疗和预防新思路，旨在提高临床医师对药源性胃肠道损伤的认识，规范临床诊疗。

1 诱发胃肠道损伤的常见药物

1.1 NSAID NSAID具有抗炎、抗风湿、解热、镇痛效应，是最常用的处方药，也是最常见的诱发胃肠道损伤的药物。NSAID可通过全身和局部作用导致胃肠道黏膜损伤。NSAID进入体内后，非特异性抑制环氧合酶活性，减少内源性前列腺素的合成，在发挥抗炎作用的同时削弱了前列腺素对胃肠道黏膜的保护作用。目前已公认NSAID可以直接损伤胃肠道黏膜表面，导致黏膜糜烂、溃疡、出血[1]。除上述机制外，近年的研究[2]结果发现，NSAID还可通过影响肠道菌群，激活Toll样受体和局部炎症因子的释放，对胃肠道黏膜造成损伤。NSAID诱发胃肠道损伤可能无明显症状，也可能表现为消化不良、无规律性的上腹痛等不典型症状。症状与内镜下表现往往并不一致，仅凭患者的临床表现可能误判NSAID相关胃肠道损伤的严重程度[1]。约10%～25%的患者在长期服用NSAID后发生消化性溃疡，其中以胃溃疡居多。部分消化性溃疡患者无明显症状或无节律性上腹痛，易并发消化道出血或穿孔[1]。因此，长期服用NSAID的患者即使症状不典型也需要警惕药源性胃肠道损伤的发生。

1.2 抗血小板药物阿司匹林是临床最常用的抗血小板药物，其对胃肠道黏膜的损伤机制与其他NSAID相同。氯吡格雷等ADP受体抑制剂不同于阿司匹林，其对胃肠道黏膜无直接损伤作用，而是通过其活性代谢产物与血小板表面ADP受体结合，抑制血小板聚集，从而阻碍溃疡愈合。抗血小板药物引起的胃肠道损伤多于患者服药后12个月内发生，3个月内达高峰[3]。临床表现包括消化不良，胃肠道黏膜糜烂、溃疡，甚至发生危及生命的消化道出血、穿孔，少数患者可能发生肠狭窄。近年来，双联抗血小板治疗的患者中多数接受质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)治疗，下消化道出血的发生率显著高于上消化道出血[3]。

1.3 化疗药物大多数肿瘤患者在术前、术后或放射治疗(简称放疗)的同时接受化疗，尽管化疗可大大提高肿瘤患者的生存率，但化疗相关胃肠道不良反应显著影响患者的治疗效果及生活质量。消化道不良反应发生风险与化疗药物呈正相关，在接受标准化疗方案治疗的患者中约40%的患者发生消化道不良反应，而接受高剂量化疗方案治疗的患者的消化道不良反应发生率高达100%[4]。化疗药物如多柔比星、环磷酰胺等，可直接或间接破坏胃肠道黏膜，进而引发消化道溃疡并破坏肠道黏膜屏障的完整性。常见的临床症状包括恶心、呕吐、腹痛、便秘和腹泻，其中腹泻是导致肿瘤患者治疗延迟、化疗药物剂量减量或停药最主要的原因[5-6]。新型肿瘤治疗方法免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点与其配体结合，增加T细胞活性，促进肿瘤清除。然而，T细胞活化后不仅清除肿瘤细胞，也攻击正常组织，引起肠道黏膜损伤，导致腹泻。因此，积极预防化疗相关胃肠道不良反应对提高肿瘤患者化疗效果，改善预后有重要的意义。

2 药源性胃肠道损伤的部位

药物引起的胃肠道损伤部位广泛，食管、胃、小肠、结肠均可发生，小肠和结肠是药物相关胃肠道损伤常见的部位，占所有胃肠道不良反应的20%～40%。有研究[7]报道，近100种药物可以导致食管损伤，其中约50%与包括阿司匹林在内的NSAID有关。然而，食管损伤并不是NSAID最常见的胃肠道损伤。胃肠道损伤主要发生于胃和十二指肠，但NSAID相关小肠和结肠损伤的发生率可能一直被低估，研究[8]结果表明，服用NSAID超过1年的患者小肠黏膜损伤发生率为22%～81%。引起NSAID相关肠道损伤的危险因素尚未明确，然而研究[9-10]发现，与PPI对NSAID相关上消化道损伤的保护作用相反，PPI能增高小肠损伤的发生率。除NSAID外，霉酚酸酯、钙调神经磷酸酶抑制剂等免疫抑制剂，如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、来那度胺等化疗药物，免疫检查点抑制剂，以及降压药物，如奥沙坦等均可引起小肠、结肠损伤。诱发胃肠道损伤的药物众多，且损伤部位广泛，极大地增加了药物相关胃肠道损伤的诊断难度。对于高度怀疑药物性胃肠炎且胃肠镜检查未发现病变的患者，建议进一步行胶囊内镜或小肠镜以排除小肠病变。

3 预防药源性胃肠道损伤的新思路

治疗药源性胃肠道损伤，最重要的是停止使用相关药物，一般停药后患者的临床症状会自然缓解。但对于无法停药的患者，预防药源性胃肠道损伤尤为重要。对于必须长期口服NSAID或抗血小板药物的患者，尤其是老年患者，需检测并根除幽门螺杆菌，同时予PPI治疗。对于已经发生NSAID相关胃肠道损伤的患者，首选PPI治疗胃黏膜损伤，小肠黏膜损伤患者可以单用内源性黏膜保护剂如瑞巴派特、替普瑞酮或联合PPI预防和治疗[2,11]。可根据NSAID使用情况制订具体疗程，必要时需长期使用内源性黏膜保护剂预防NSAID相关胃肠道损伤发生。除联合PPI、H2受体拮抗剂或黏膜保护剂治疗外，特异性环氧合酶-2抑制剂也可降低胃肠道损伤的发生。目前已上市的该类药物有塞来昔布和罗非昔布，但药物安全性方面有待进一步验证[1]。预防和治疗抗血小板药物引起的胃肠道损伤首选PPI，无法耐受PPI治疗的患者也可以选择H2受体拮抗剂或黏膜保护剂进行预防和治疗，但疗效劣于PPI[3]。联合PPI治疗的时间依据患者具体情况决定，对于高危人群，如老年人，既往有消化道出血、溃疡、消化不良、胃食管反流病史或联合抗凝、NSAID、糖皮质激素治疗的患者，建议在抗血小板治疗前6个月联合PPI治疗，6个月后改用H2受体拮抗剂或间断给予PPI治疗[3]。化疗或放疗相关胃肠道黏膜损伤可以选择硫糖铝等外源性保护剂灌肠进行预防，支持含乳酸杆菌的益生菌制剂预防放、化疗相关腹泻。推荐高压氧治疗放疗相关直肠炎，不支持使用米索前列醇栓剂预防放疗相关直肠炎。目前，全身应用谷氨酰胺预防标准剂量或高剂量化疗相关胃肠道损伤的疗效仍证据不足[12]。肠道微生态在黏膜保护中发挥重要作用，益生菌及其代谢产物如丁酸、丙酸等短链脂肪酸，在保护肠道黏膜和调节肠道免疫稳态中起到重要作用，为肠道黏膜屏障的保护提供了新思路。