张李霞 巫福娟 谷萍姣 戴怡蘅

广东省佛山市妇幼保健院新生儿科，广东佛山 528000

近年来，随着医学技术的发展，胎龄<32周的早产儿救治成功率显著提高，但由于各种并发症（比如败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎及支气管肺发育不良等）的发生以及肠内营养的建立延迟等因素的影响，导致这些早产儿成为发生宫外生长受限（extrauterine growth restriction，EUGR）的高危群体[1]。EUGR对早产儿会产生各种不良影响，近期主要是会影响到早产儿的生长发育，后期会影响到早产儿的智力、认知能力及语言的发展，而且会增加成年后心脑血管疾病及糖尿病等疾病发生的风险[2-3]。如何对EUGR早产儿进行个体化的营养干预，改善其预后是目前急需解决的问题，明确EUGR早产儿的总体代谢情况是前提条件。本研究采用串联质谱法检测EUGR早产儿血液氨基酸水平，为EUGR早产儿合理补充营养物质、及时纠正代谢紊乱和监测营养代谢变化提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月至2021年10月生后2 h内入住佛山市妇幼保健院新生儿科胎龄<32周的103例早产儿作为研究对象，其中男57例，女46例；胎龄26～32周，平均（30.34±2.71）周；出生体重890～1 725 g，平均（1 321.43±303.59）g。根据早产儿Fenton生长曲线[4]于出院时或纠正胎龄36周时（以先达到者为准）对早产儿的体重进行评估，体重低于同胎龄儿第10百分位者判定为EUGR[5]，将研究对象分为EUGR组及对照组。纳入标准：①胎龄<32周；②生后2 h内收入新生儿科。排除标准：①先天畸形；②遗传代谢性疾病；③出生时重度窒息；④患新生儿坏死性小肠结肠炎；⑤小于胎龄儿（出生体重小于同胎龄体重第10百分位）；⑥住院期间死亡或放弃治疗；⑦采集标本时停止静脉使用氨基酸时间≤1周；⑧家属要求终止研究。本研究通过佛山市妇幼保健院医学伦理委员会批准（伦理审查批号：FSFY-MEC-2021-040），研究对象家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集所有研究对象入院时需记录以下指标：出生体重、身长及头围；胎龄；性别；产前使用激素情况；产科并发症，如>18 h的胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、前置胎盘、子痫前期及子痫；是否剖宫产；是否重度窒息。

1.2.2 营养方案营养方案按照《极低出生体重儿喂养指南》[6]及《中国新生儿营养支持临床应用指南》[7]执行，根据患儿胎龄、体重及病情，评估其吞咽功能后，根据其实际情况制定个体化喂养方案及静脉营养方案。

1.2.3 标本采集及检测所有研究对象在出院或纠正胎龄36周（以先达到者为准）且已停止静脉使用氨基酸>1周时采足跟血滴于专用滤纸片上，晾干后送至佛山市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心行串联质谱检测，测定血液20种氨基酸水平。氨基酸检测采用串联质谱非衍生化方法，仪器为美国API3200串联质谱仪。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床观察指标①每周测量体重、身长及头围；②重新达到出生体重的天数；③静脉营养使用天数；④达全肠道喂养天数；⑤需辅助通气的天数；⑥严重感染情况；⑦住院天数。纠正胎龄（周）=出生胎龄+住院天数/7。

1.3.2 检测指标检测研究对象足跟血20种氨基酸水平。丙氨酸（50～400 μmo/L）、精氨酸（1～50 μmol/L）、天冬氨酸（10～80 μmol/L）、瓜氨酸（4～35 μmol/L）、半胱氨酸（0.1～2.0 μmol/L）、谷氨酸（60～450 μmol/L）、甘氨酸（50～500 μmol/L）、同型半胱氨酸（5～20 μmol/L）、组氨酸（40～500 μmol/L）、亮氨酸（60～350 μmol/L）、赖氨酸（3～65 μmol/L）、甲硫氨酸（8～50 μmol/L）、鸟氨酸（10～90 μmol/L）、苯丙氨酸（20～120 μmol/L）、脯氨酸（300～1800 μmol/L）、丝氨酸（50～400 μmol/L）、苏氨酸（10～70 μmol/L）、色氨酸（30～150 μmol/L）、酪氨酸（20～220 μmol/L）、缬氨酸（60～250 μmol/L）。括号内为参考范围，数据来源于佛山市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心实验室。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

2020年4月至2021年10月佛山市妇幼保健院新生儿科共收治胎龄<32周的早产儿135例，最终纳入研究103例，其中EUGR组41例，对照组62例，两组性别、出生体重、胎龄、头围、身长比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两组患儿一般资料的比较（±s）

表1 两组患儿一般资料的比较（±s）

注EUGR：宫外生长受限

组别例数男性[n（%）]胎龄（周）出生体重（g）身长（cm）头围（cm）对照组EUGR组t值P值62 41 33（53.22）24（58.54）0.282 0.596 30.53±2.61 30.25±2.82 0.516 0.609 1 351.55±332.34 1 292.47±278.43 0.940 0.353 38.59±2.47 37.94±2.88 1.223 0.228 27.86±1.84 27.49±1.72 1.025 0.312

1.3 两组20种氨基酸水平的比较

EUGR组早产儿苏氨酸、精氨酸、瓜氨酸水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；EUGR组早产儿甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、缬氨酸水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿其余13种氨基酸水平（丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、同型半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患儿氨基酸水平的比较（μmol/L，±s）

表2 两组患儿氨基酸水平的比较（μmol/L，±s）

注EUGR：宫外生长受限

组别丙氨酸精氨酸天冬氨酸瓜氨酸半胱氨酸谷氨酸甘氨酸对照组（n=62）EUGR组（n=41）t值P值150.43±38.17 165.32±42.35 1.855 0.071 15.56±6.52 20.13±7.44 3.291 0.002 20.98±8.55 18.38±8.12 1.541 0.131 9.94±5.21 14.82±6.79 4.118<0.001 0.52±0.12 0.49±0.13 1.201 0.237 202.43±52.35 177.32±48.96 2.444 0.019 153.72±37.84 120.56±35.68 4.452<0.001组别同型半胱氨酸组氨酸亮氨酸赖氨酸甲硫氨酸鸟氨酸苯丙氨酸氨酸对照组（n=62）EUGR组（n=41）t值P值11.71±4.84 12.33±5.16 0.620 0.539 105.49±42.15 101.53±38.27 0.484 0.631 150.32±52.75 114.63±43.54 3.596<0.001 18.66±5.64 19.37±4.93 0.657 0.515 28.94±7.85 26.73±8.86 1.328 0.192 37.32±11.23 36.54±10.81 0.350 0.728 75.24±14.33 69.95±11.71 1.968 0.056组别脯氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸酪氨酸缬氨酸对照组（n=62）EUGR组（n=41）t值P值553.53±98.57 588.44±83.58 1.866 0.069 109.66±45.73 102.49±38.82 0.826 0.414 20.52±6.31 28.35±5.87 6.336<0.001 50.34±15.42 54.65±18.37 1.286 0.206 72.21±20.55 68.93±19.35 0.811 0.422 93.92±24.53 81.27±20.22 2.742 0.009

3 讨论

EUGR指纠正胎龄36周或出院时体重、身高、头围处于同胎龄儿的第10百分位以下[7]。EUGR不仅会影响早产儿近期体重、身高以及头围的增长，还会对早产儿远期预后造成不良影响[8]。张婷等[9]回顾性分析了154例超低出生体重儿临床资料及治疗结局，发现其EUGR发生率高达71.4%，研究发现胎儿脐血流异常和宫内生长受限增加超低出生体重儿发生EUGR风险，累积禁食时间长和胆汁淤积症为超低出生体重儿住院期间发生EUGR的危险因素。EUGR早期会影响到早产儿的生长发育，远期会对神经系统产生不良影响，导致6岁左右儿童身材矮小及消瘦，还会增加早产儿成年后代谢综合征发生的风险[10-12]。如何对EUGR早产儿进行个体化的营养干预，改善其预后是目前急需解决的问题，明确EUGR早产儿的总体代谢情况是前提条件。

研究显示，早产儿存在氨基酸的代谢异常，不同氨基酸的生理功能与早产儿的生长发育及疾病的发生密切相关[13-14]。本研究结果显示，EUGR早产儿氨基酸代谢存在自身特点，在所检测的20种氨基酸中，EUGR组早产儿苏氨酸、精氨酸、瓜氨酸水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。精氨酸具有免疫调节和免疫防御的功能，能够与免疫细胞和肠道上皮细胞相互作用，可以调节肠道免疫功能，与预防肠道侵袭性感染和坏死性小肠结肠炎有关。另外有研究表明[15]，补充精氨酸能够减少早产儿坏死性小肠结肠炎的发生，且精氨酸能够促进胰岛素等多种激素的分泌，可改善早产儿糖代谢。本研究结果提示，EUGR早产儿精氨酸水平升高，推测可能与其调节糖代谢能力降低有关。苏氨酸是一种必需氨基酸，属于生糖氨基酸，生糖氨基酸的主要作用是进入三羧酸循环进行氧化，然后提供能量，从而维持体内的代谢和能量平衡[16]。EUGR组早产儿苏氨酸高于对照组，这可能提示EUGR早产儿糖异生水平增加。瓜氨酸是尿素循环的中间代谢产物，是合成精氨酸的前体，具有较强的抗氧化功能，能够清除氧自由基，提高免疫能力。

在所检测的20种氨基酸中，EUGR组早产儿甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、缬氨酸水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。甘氨酸是合成谷胱甘肽的前体，能促进蛋白质合成，抑制氧化应激损伤，可能参与肠道上皮的生长与增殖[17]。亮氨酸和缬氨酸属于支链氨基酸，支链氨基酸可以增强翻译起始因子的合成，促进蛋白质的表达，抑制骨骼肌中蛋白质的降解。谷氨酸是介导视网膜细胞之间信息传递的神经递质，主要储存于双极细胞、视网膜神经节细胞及光感受细胞神经末梢的突触囊泡内，在视觉系统中起重要作用[18]。

综上所述，与对照组早产儿相比，EUGR组早产儿氨基酸水平存在差异，临床医生应根据EUGR早产儿的氨基酸代谢特点为其提供合理营养，本研究结果为EUGR早产儿合理补充营养物质、及时纠正代谢紊乱和监测营养代谢变化提供了重要的参考依据。