刘雨欣 赵斌 冯龙 徐恩惠 袁乐斌 黄港 黄青▲

1.江西中医药大学科技学院，江西南昌 330004；2.江西中医药大学研究生院，江西南昌 330004；3.南昌大学附属第二医院胃肠外科，江西南昌 330006；4.江西中医药大学附属医院皮肤科，江西南昌 330006

哺乳期被认为是人生长发育“窗口期”——生命早期1 000 d的重要阶段[1]。流行病学研究表明，与非母乳喂养的妇女相比，采取母乳喂养的妇女报告的就医次数较少，患呼吸系统、心循环和胃肠道疾病的频率较低，与情绪问题有关的症状也较少[2]。但哺乳时由于婴儿的反复吮吸等原因，患者乳头容易出现皲裂。乳头皲裂，中医称为“乳头风”，见乳头、乳晕处成群丘疹或疱疹，常伴有瘙痒及渗出液，主要病机为肝火旺盛，阳明湿热蕴结[3]，喂养不当是其主要病因[4]。研究显示[5-6]，产后1～8周内，产妇乳头产生炎症反应、皲裂、疼痛、瘙痒等症状的概率高达79%，其中13%的产妇还伴随抑郁的症状和体征，造成哺乳困难。中医在皮肤病治疗方面有着独特的优势，中药外敷疗法被认为在治疗时可直达病所，操作方便，效果明显，且副作用少[7-8]。虽然目前对于中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂效果的研究较丰富，但缺乏系统分析，故本研究搜集文献资料进行meta分析，以期为临床使用提供依据和支撑。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象诊断为哺乳期乳头皲裂、乳头风或乳头破碎的患者；②试验组采用中药外敷治疗；对照组采用非中药外敷治疗（包括安慰剂或无治疗）；③结局指标包括临床总有效率、红肿消退率、疼痛减轻率及不良反应；④国内外公开发表的随机对照研究。

1.2 排除标准

①研究对象为非哺乳期的患者；②干预措施方面试验组采用非中药外敷的形式；③动物实验研究、非随机对照研究、数据不全或结局指标不明确的随机对照研究、重复发表的文章。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）等数据库，采用主题词与自由词结合的方式，检索建库以来至2021年8月发表的有关中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂随机对照试验的文章。

中文检索词包含：“哺乳期”“乳头风”“乳头破裂”“乳头皲裂”“中药外用”“中药外敷”等；英文检索词包含：“lactation”“nipple wind”“breast injury”“traditional Chinese medicine”“for external use”等。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价

1.4.1 文献筛选与提取根据制订的检索策略对各大数据库进行文献检索，并导出文献题录，通过NoteExpress软件管理检索结果，剔除重复研究。进行此初步整理后，研究者依据文献的标题和摘要进行下一步筛选。随后对全文仔细阅读，从而判断该文献是否符合此系统评价的文献纳入标准。当文献信息数据模糊时，立即联系该研究的第一作者或通讯作者获取相关信息。以上筛选完成后进行对文献资料的提取，（包括第一作者姓名、发表年份、病例数量、患者年龄、病程、干预措施、结局指标等内容）。资料提取与质量评估由本文研究者独立提取并交叉检查符合条件研究的一般特征。若出现差异，通过与第三方评审的讨论解决。1.4.2质量评价研究方法的质量信息依照Cochrane评价条目进行评估：是否有序列产生、是否分配隐藏、有无盲法、是否有不完全结局资料、是否有选择性结局报告、有无其他偏倚来源。分值以Jadad量表为评分标准：每条0、1、2分。≥4分为高质量研究，≤3分为低质量研究。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4软件分析。采用χ2检验分析各研究之间的异质性，当I2＜50%，且P＞0.1，认为各独立试验差异无统计学意义，选择固定效应模型分析，否则应用随机效应模型。对二分类资料，效应量用比值比（odds radio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

经初步检索共得到相关文献214篇，经过筛选排除文献192篇，最终纳入6个随机对照研究[9-14]，具体流程见图1。

图1 纳入文献流程图

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

2.2.1 纳入研究的基本特征研究共纳入患者644例，其中试验组357例，对照组287例，仅有1项[11]研究记录了不良反应，其余研究[9-10，12，13-14]均未在文中有不良反应的记录。纳入的6篇[9-14]文献均明确标注了诊断疗效标准。3篇[9，13-14]采用国家中医药管理局1994年颁布的《中医病证诊断疗效标准》[15]中湿疮诊断疗效标准；1篇[11]采取2012年浙江大学章瑶发表的硕士论文《HPA Lanolin防治乳头皲裂的效果评估及可行性研究》[16]中乳头皲裂的诊断疗效标准；2篇[10，12]文献的诊断疗效参照临床具体表现（表1）。

表1 中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂纳入文献的基本特征

2.2.2 纳入研究的方法学质量评价在纳入的6项研究[9-14]中，1项研究[10]随机方法采用随机数字表法，评价低偏倚风险；1项研究[11]采用就诊顺序分组，评价为高偏倚风险；4项研究[9，12，13-14]对随机序列产生方法未明确描述；1项研究[11]报道了用药期间的不良反应；1篇文献[11]描述了分配隐藏。风险偏倚图结果见图2。

2.3 meta分析结果

2.3.1 临床总有效率纳入的6篇[9-14]文献中均记录了临床总有效率。各研究间存在统计学异质性（I2＝63%，P＝0.02）（图3）。在进行逐一剔除文献进行敏感性分析后，各组间无统计学异质性（I2＝2%，P＝0.39），采用固定模型。meta分析结果显示，试验组的临床总有效率高于对照组（OR＝4.18，95%CI：2.43～7.20，P＜0.000 01，该篇文献[12]很可能是异质性的来源（图4）。

图3 中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂临床总有效率森林图

图4 剔除文献后的中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂临床总有效率森林图

2.3.2 红肿消退率共2项研究[9-10]报道了中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂的红肿消退效果，各研究间存在统计学异质性（I2＝63%，P＝0.10），采取随机效应模型，meta分析结果显示，试验组的红肿消退率高于对照组（OR＝6.14，95%CI：1.32～28.63，P＝0.02）（图5）。

图5 中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂后红肿消退率森林图

2.3.3 疼痛减轻率共2项研究[11-12]报道了中药外敷治疗乳头皲裂对患者疼痛减轻的效果。各研究间不存在统计学异质性（P＝0.75，I2＝0%），采用固定效应模型进行分析，meta分析结果显示，试验组患者的疼痛减轻率高于对照组（OR＝3.06，95%CI：1.64～5.71，P＝0.000 4）（图6）。

图6 中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂后患者疼痛减轻率森林图

2.3.4 不良反应在6项研究[9-14]中，只有1项研究[11]描述了不良反应情况发生，该项研究结果中纪录不良反应为乳房的红斑和水肿，但并未具体描述如何处理不良反应事件。

2.4 发表偏倚评估

因其他结局指标纳入文献数量有限，本文只针对临床总有效率做出了发表偏倚评估。本实验样本[9-14]绝大多数在漏斗图内，存在发表偏倚小，可信度高（图7）。

图7 中药外敷治疗哺乳期乳房湿疹临床总有效率漏斗图

3 讨论

研究发现母乳喂养率明显低于国际标准推荐率，这与母亲在分娩后经历母乳喂养困难有关，约70.3%的母亲报告在哺乳时经历了乳头皲裂，并感到疼痛和疲劳[17]。考虑到母乳喂养的必要性，在短暂缓解后多数患者会选择继续哺乳，造成病情反复，经久难愈[18]。中药通过调控细胞因子，调节炎症反应，促进肉芽组织生成，从而促进皮肤创面愈合[19]。其外用作用主要通过调节局部微生态与微环境，以达到治疗目的。作用机制被认为与免疫-神经-内分泌网络有关。该系统通过神经递质、细胞因子和激素等介导物质来进行信息交换，以维持机体的稳态平衡，与中医整体观念相近[20]。

Zakarija-Grkovic等[21]进行了一项关于哺乳期乳头问题的回顾性研究。在Cochrane妊娠和分娩试验登记系统、ClinicalTrials.gov、世界卫生组织国际临床试验注册平台（International Clinical Trails Registry Platform，ICTRP）进行了相关随机对照试验的检索，检索时间为建库以来至2019年10月2日。共纳入21项研究，样本总量为2 170例，包含了哺乳期乳房不适等多方面问题。其中一项研究是关于草药贴敷治疗。干预措施为草药贴敷，对照组采用热敷。结局指标为乳房疼痛、乳房硬度及乳房充血。与对照组相比，草药敷贴治疗哺乳期乳房疼痛比热敷更有效（MD=-1.80，95%CI：-2.07～-1.53，P＜0.000 01），但这些干预的真正效果还需要更多的研究提供证据。

本研究与上述研究的研究对象一致，干预措施为包括但不限于中药贴敷的一切中药外治疗法。结果显示：中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂可显著提高治疗总有效率，患者的主观感受如疼痛感，也明显减弱。本研究纳入的文献中仅有一篇报道了一例不良反应，为用药后出现红斑、水肿，但不影响哺乳和后期恢复，总体认为安全性较好。

本文所纳入的文献中，试验组所用的外敷中药均以清热解毒、收湿敛疮为主，如使用频率最高的青黛及冰片。据药理研究，二者的主要活性成分均可抗炎抗菌、镇痛[22-23]。值得一提的是冰片在其中的应用。中药外敷作为经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）中的一类，常被质疑药物的有效成分能否透过皮肤屏障以达到治疗目的。冰片作为挥发油类中药，被证明能够有效地促进药物的透皮吸收，常与多种药物相配外用治疗，提高药物经皮吸收的有效率[24]。结合本研究分析结果，笔者认为中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂多使用冰片的原因不但是利用其清热止痛的功效，更是将其作为“引经药”用以提高药物透皮吸收利用率，增强疗效。这给后期中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂用药配伍给予启示——巧妙运用透皮“引经药”。基于此项研究，笔者认为清热解毒止痒，祛湿化脓消疮是针对该疾病的主要疗法。

本研究进行临床总有效率分析时发现异质性较高，做逐一剔除后发现该篇文章[11]是异质性的来源。此文献所纳入的研究对象与其他文献相比，病程过长，笔者推测中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂的总有效率可能与病程成反比。

本研究也同时存在局限性：①纳入研究数量偏少，总样本量少，评估质量偏低，虽然大部分研究采取随机分组，但未明确提出随机序列产生的方法，且对于盲法、分配隐藏等随机分配方案涉及很少，影响分析结果的真实性。②由于纳入文章所涉及的指标不完全，本研究缺乏连续性变量的分析，影响分析结果的完整性。③各研究中所用的中药不完全一致，可能增加系统评价的异质性。

综上所述，与常规治疗相比，中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂有一定的优势，且安全性较好。但受到纳入文献的质量和数量限制，未来仍需更多样本量大、质量高的RCT来验证中药外敷治疗哺乳期乳头皲裂的临床疗效，为后续的研究打下坚实基础。