车 莹

（天津市滨海新区海滨人民医院感染管理部，天津 300280）

宫颈病变（cervical lesions）是女性常见病，主要是指宫颈区域发生的各种病变，包括炎症、损伤、癌前病变及肿瘤等。其中，宫颈癌（cervical cancer）已成为全球发病率第2 的女性恶性肿瘤，对患者生命健康构成了严重威胁[1]。宫颈癌的形成是多步骤、多因素参与调控的复杂生物学过程，而人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染则是引起并推动其发展进程的重要诱因[2]。随着HPV 感染与下生殖道研究的不断深入，大量报道指出，HPV 持续性感染可诱发宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）等癌前病变，最终进展为宫颈浸润癌[3，4]。本文现对HPV 的生物学基础及与宫颈病变的相关性研究进行阐述，旨在为宫颈疾病的临床防治提供有效的参考信息。

1 HPV 生物学研究

1.1 HPV 生物学结构 HPV 属于乳头状病毒亚群中的DNA 病毒，外壳由72 个5 聚体组成，呈20 多面体对称型，无包膜，直径45～55 nm，分子量5×106Da[5]。HPV 基因组为环状双链DNA 分子，约7800～7900个碱基对（bp），其DNA 成分约占病毒体质量的12%。完整基因组可分为3 个编码区[6]：①早期区（开放阅读框）：含E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7 共6 个基因，全长在4500 bp 左右，可参与病毒基因的复制、转录与细胞转化；②晚期区（晚期编码区）：含L1、L2共2 个基因，其中L1 为主要衣壳蛋白，L2 为次要衣壳蛋白，可自我组装成病毒样颗粒，诱导机体免疫反应，同时促进保护性抗体的产生，属于病毒复制的晚期表达；③上游调节区（长控制区、非编码区）：位于L1 基因与E6 基因之间，包含多个结合位点，可参与病毒复制、转录的调控。

1.2 HPV 致病机制 人类是HPV 的唯一自然宿主，性接触是该病毒感染的主要传播途径，其次为消化道及母婴传播[7]。此外，HPV 具有严格的组织特异性，其主要感染部位为皮肤及黏膜鳞状上皮，易感区域集中在子宫颈鳞-柱上皮移行区。HPV 的感染与增殖多依赖于上皮细胞分化，当HPV 侵入基底细胞后，其DNA 可于细胞中完成复制增殖，并随着细胞的分化逐渐向表层移动，在衣壳蛋白的包装下形成完整病毒颗粒存在于表层细胞中[8]。基于此，成熟的病毒颗粒通常仅存在于终末分化的上皮细胞中，但分化成熟的上皮细胞往往很快脱落，易导致持续性感染形成。

HPV 中E6、E7 蛋白具有一定的病毒癌基因（viral oncogene）功能，与细胞恶性转化及肿瘤的发生发展存在密切关联。其中E6、E7 蛋白可分别与抑癌性P53、pRB 蛋白结合使其失活，以此干扰细胞增殖周期的正常运行，导致细胞永生化，最终造成持续性的恶性增殖[9]。此外，金龙妹等研究[10]发现，HPV16表达的E6、E7 蛋白可下调干扰素表达，并增强白介素-18（interleukin-18，IL-18）表达，为病毒的持续复制及免疫逃逸提供有利条件，进而诱发宫颈癌。

2 HPV 感染与宫颈病变关系

目前，已有大量研究证实HPV 感染是诱发宫颈病变的主要原因之一。郑家凤等[11]研究显示，正常人群、宫颈上皮内轻度瘤变、宫颈上皮内中度瘤变、宫颈上皮内高度瘤变、宫颈癌的HPV 检出率呈递增分布，分别为4.00%、30.00%、55.00%、65.00%、99.80%。但通常情况下，由HPV 感染发展至浸润性宫颈癌的平均时间至少需20～30 年，其过程可分为3 个阶段，即潜伏感染期、亚临床感染期与临床症状期，属于量变到质变、渐变到突变的发病进程。据统计，约80%女性在一生中曾感染过HPV，但仅2%～3%最终发展为宫颈癌。此外，宫颈癌的发生多存在一系列前驱病变过程，以宫颈上皮内瘤变最为常见，依据其严重程度可分为宫颈上皮内轻度瘤变（CINⅠ）、宫颈上皮内中度瘤变（CINⅡ）、宫颈上皮内高度瘤变（CINⅢ）[12]。因此，针对存在性生活的女性群体，开展相应的HPV 筛查是降低其宫颈病变风险的重要方式。

2.1 宫颈病变与HPV 分型 截至目前，HPV 已鉴定出200 多种基因分型，与人类生殖道感染相关的共50 多种，依据其致病性的不同，可分为高危型HPV（high-risk HPV，HR-HPV）与低危型HPV（low-risk HPV，LR-HPV）两类[13，14]。其中高危型HPV 主要包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68、HPV73、HPV82 等亚型，常见于人体皮肤及生殖道、上消化道粘膜内的恶性肿瘤中，是导致宫颈上皮内瘤变的主要原因，其病变诱发概率超过90%；低危型HPV 则包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV54、HPV61、HPV70、HPV72、HPV81、CP6108 等亚型，多与人类外生殖器及肛周皮肤尖锐湿疣等良性病变有关，引起宫颈癌的概率通常低于5%[15]。据研究报道[16]，HPV33 是多重HPV 感染的常见分型，多与HPV16、HPV31、HPV35 及HPV58 等遗传学密切相关的类型合并发生，此类分型可共享其表位，对免疫控制丧失机制相对敏感，单一感染概率普遍较低。Ma L 等[17]研究显示，648 例HPV 阳性组织病理学资料中，CINⅡ及以上宫颈病变共占31.02%，其中HPV16 的感染率最高，而HPV18 感染率则仅占3.75%，但HPV18 在严重宫颈病变中可发挥重要作用，其中CINⅢ及宫颈腺癌的发生均与HPV18 单发感染存在密切关联。

不同HPV 亚型在不同级别宫颈病变中的感染情况也存在较大差异。苗野等[6]研究纳入1615 例宫颈病变的病例资料中，对不同HPV 亚型的感染情况及宫颈病变相关性进行了分析，结果显示，HPV16、HPV31、HPV53、HPV58 的感染率高于其他HPV 亚型，其中HPV16 感染者的宫颈癌发生率明显最高，HPV31、HPV58 感染者的CINⅠ发生率最高，但其宫颈癌发生率较低，可见HPV16 在宫颈癌的癌前病变进展中具有重要作用，而HPV31、HPV58 的影响作用则相对较弱。

2.2 宫颈病变与病毒载量 现有研究证实[18，19]，HPV负荷量与宫颈病变风险呈正相关，且HPV 负荷量越高，其体内病毒的清除时间越长。裴蕴锋等[20]研究对不同HPV 亚型的病毒载量进行了检测，以宫颈上皮内瘤变的病理学诊断为因变量，经统计分析发现，高危型HPV 的总载量每增加10 倍，其宫颈癌风险将上升135 倍，提示高危型HPV 的病毒载量与宫颈癌病变风险存在显著相关。因此，HPV 病毒载量的定量检测可作为宫颈癌病变风险的重要预测信息，为其诊断评估提供可靠参考价值。此外，随着HPV 病毒载量的增加，其宫颈病变程度也随之增大，恶化进程明显加快，且HPV 负荷量的变化通常早于细胞学改变[21]。董宇凤等[22]研究显示，慢性炎症患者的HPV病毒载量少于上皮内瘤变患者，且慢性炎症患者与上皮内瘤变患者的HPV 病毒载量均少于宫颈癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，宫颈病变与病毒载量之间的关系与其分型存在密切相关，目前关于病毒载量对病理学影响的研究多集中在HPV16 与HPV18。Wang W 等[23]研究显示，HPV16病毒载量可随着病变的发生发展逐步升高，而HPV18 病毒载量与组织病理学之间并无明显相关性。与此同时，与HPV16 接近的亚型（HPV52、HPV58 等），其病毒载量均可随着病变进程的发展而增加，而与HPV18 接近的亚型（HPV45、HPV59等），其病毒负荷量的变化却不明显。目前为止，单一病毒载量的测定无法区分HPV 的具体分型，因此其在宫颈病变风险的预测中存在一定局限性[24]。

2.3 HPV 感染与生殖道菌群 宫颈易受到各种病原菌侵袭进而引发炎症，长期刺激可诱发癌前病变的产生，而持续性HPV 感染则是宫颈癌形成的重要原因[25]。研究表明[26，27]，人类阴道菌群及其先天性免疫功能对HPV 感染具有积极的清除作用，而HPV+患者的生殖道菌群较HPV-女性更为丰富，其中格氏乳杆菌（gasseri）、加德纳菌（Gardneralla vaginalis,Gv）在HPV+患者生殖道中具有较高含量。潘颖等[28]研究对33 例HPV-女性及HPV+患者阴道分泌物的菌群物种丰度及结构进行了检测，结果发现，HPV-女性以乳酸杆菌（Lactic acid bacteria）为阴道优势菌属，而HPV+患者阴道菌群中的乳酸杆菌明显较少，德纳菌则显著较多，且普氏菌（Prevolla）、奇异菌（AtopobiumCollins）、厌氧球菌（Anaerobicbacteria）等厌氧菌丰度相对更高，此外HPV+阴道菌群发现布鲁菌属，而HPV-则无，可见阴道菌群失调与HPV 感染存在密切相关性。HPV 感染可引起阴道乳酸杆菌减少，同时促进加德纳菌等厌氧菌的过度增殖，引起阴道菌群失调，有助于宫颈病变的发生发展；同时，阴道菌群失调可导致HPV 清除作用的下降，造成HPV 持续感染的发生，进而诱发癌前病变的形成[29]。

3 总结

HPV 感染是引起宫颈病变的重要因素，对其发生发展均具有关键意义，但不同HPV 亚型的致病性也存在较大差异，其中HPV16、HPV18 等高危型HPV 是诱发宫颈癌前病变的重要原因，而HPV6、HPV11 等低危型HPV 则与良性病变的产生密切相关。此外，HPV 病毒载量与宫颈病变的发生风险及严重程度呈正相关，且HPV 感染可影响阴道菌群环境进而诱发宫颈病变的形成。基于此，临床需加强HPV 分型及病毒载量的检测，同时结合阴道菌群构成，早筛查、早发现，提高宫颈疾病的防治力度。