郭承承

（天津市第一中心医院神经内科，天津 300192）

偏头痛（migraine）属于慢性神经血管性疾病，多表现为中、重度的搏动性头痛症状，且伴有一定的原发性血管神经功能障碍综合征[1]。现阶段，偏头痛的发病机制尚不十分明确，相关研究认为[2，3]，三叉神经血管系统的激活是导致偏头痛波动性头痛的重要原因，该系统激活可引起血管通透性增加及血浆蛋白的渗出，导致无菌性炎症，进而刺激痛觉纤维引起疼痛。另有研究显示[4-6]，神经元聚集于三叉神经颈复合体上可促使降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性神经肽的释放，导致血管扩张进而引发头痛。目前，关于偏头痛的治疗尚无特效药，现阶段药物仅用于症状缓解，并不能根治，但随着CGRP 靶点研究的不断推进，新型药物的出现为该病治疗提供了更多选择。现本文对药物治疗偏头痛的作用机制及应用进展作一综述，为该病的临床治疗提供可靠的参考价值。

1 急性期药物治疗

1.1 非特异性药物 非甾体抗炎药（NSAIDs）是轻、中度偏头痛患者的首选治疗药物，此类药物可有效抑制机体前列腺素的合成与释放，避免血管的过度扩张，进而缓解血管壁压力感受器刺激引发的偏头痛症状[7]；同时，NSAIDs 还可通过抑制淋巴细胞活性及T 淋巴细胞的分化，减少传入神经末梢刺激，达到止痛目的[8]。常用NSAIDs 药物包括阿司匹林、芬必得及布洛芬等，其中阿司匹林效果相对较好，对于轻、中度的偏头痛发作和既往使用有效的重度偏头痛发作，可作为一线药物首选[9]。此外，抗组胺药、阿片类镇静药以及三环类抗抑郁药等均是当前较为常用的偏头痛治疗药物，关于此类药物治疗偏头痛的研究较为丰富，其疗效确切，但临床需严格注意相关药物的不良反应，依据患者的耐受情况进行选择，尤其对于缺血性脑血管病及高血压控制不良的患者，需慎重选择。

1.2 特异性药物

1.2.1 5-羟色胺（5-HT）受体激动剂 ①曲普坦类药物：曲普坦类药物属于5-HT1B/1D 受体激动剂，可通过大脑血管壁后接点相关5-HT1B 受体的刺激，促进大脑血管收缩，提升血流速度，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1D 受体，抑制相关神经肽释放及神经炎的发生，以此达到止痛目的[10]。主要药物包括舒马西坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、利扎曲坦等，部分药物疗效及安全性已经相关研究[11，12]证实，是当前治疗偏头痛的特效药，但此类药物禁用于冠心病、未控制高血压偏瘫型偏头痛及伴有脑干先兆的偏头痛患者；②麦角胺类药物：麦角胺类药物治疗偏头痛急性发作的临床应用较早，以麦角胺咖啡因最为常见，可通过激活5-HT 受体，促进脑血管收缩，以此改善偏头痛症状[13]。但研究指出[14]，麦角胺类药物对于受体无选择性，不仅可激动5-HT1B/lD受体，且对其他亚型也具有一定作用，可引起肠绞痛等不良反应的发生。对此，麦角胺类药物不宜作为长期用药，同时需限制其使用频度及剂量；③氟西汀：氟西汀是治疗偏头痛的常用药，可刺激血小板5-HT释放，提高血浆中5-HT 浓度，以此中断颅外血管扩张，达到治疗目的[15]。同时，氟西汀治疗耐受性好，且不良反应少，其治疗有效性及安全性均较为理想；④5-HT1F 受体激动剂（ditans）：5-HT1F 受体主要分布于三叉神经系统，三叉神经系统在偏头痛的发病过程具有重要的参与作用。因此，5-HT1F 受体激动剂的出现为偏头痛疾病提供了新的治疗途径。目前，拉米地坦（lasmiditan）是研究最为深入的5-HT1F 受体激动剂之一，该药物具有较高的亲和力与选择性，可通过与三叉神经上5-HT1F 受体的高度结合，减少神经肽释放，抑制疼痛传导通路，进而发挥止痛作用，且不影响血管收缩，安全性较为理想，已于2019 年获美国FDA 批准为成人急性偏头痛的治疗方式。Kuca B 等[16]研究对2231 例偏头痛患者进行了观察，其结果证实，拉米地坦治疗急性偏头痛疗效确切且耐受良好，其心血管系统不良反应率较低，但存在一定的中枢不良反应风险（头晕、疲劳和感觉异常等）。

1.2.2 CGRP 受体拮抗剂 CGRP 是目前被发现的第一个活性多肽，具有较强的舒张血管及神经元兴奋调节能力，在三叉神经系统等偏头痛传递结构中具有一定的疼痛传导作用，该物质的释放是诱发偏头痛的重要因素[17]。同时，当偏头痛发作后，机体脑脊液、血清、唾液及颈静脉中的CGRP 含量也将进一步上升，可导致恶性循环的产生。基于此，CGRP 已逐渐成为偏头痛治疗的新靶点。CGRP 受体拮抗剂可通过降低三叉神经血管系统活性发挥治疗作用，其效果与曲坦类药物相似，但不引起血管收缩，安全性相对更高，多用于发作性偏头痛的治疗，对于伴有冠状动脉及周围血管病的患者较为适用，但其肝毒性尚需密切关注。目前报道中，效果最好的药物主要为乌布吉泮（ubrogepant）与瑞美吉泮（rimegepant）。乌布吉泮（MK-1602）与瑞美吉泮（BMS-927711）均为新型口服CGRP 受体拮抗剂，Martelletti P 等[18]与Croop R 等[19]研究证实，不同剂量乌布吉泮（25 mg和50 mg）与75 mg 瑞美吉泮治疗急性偏头痛发作均具有良好的有效性、耐受性和安全性，有望用于偏头痛的急性治疗。

2 预防性药物治疗

2.1 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂是偏头痛预防性治疗的一线药物，可通过β2-受体阻滞促进血管平滑肌收缩，阻止或缓解偏头痛的发作，以普萘洛尔、美托洛尔最为常见，前者为非选择性β 受体阻滞剂，后者为选择性β 受体阻滞剂，其疗效在余鸽鸽等[20]、张光远[21]、龚雪琴等[21]研究中也得到证实。

2.2 钙离子通道阻滞剂（CCB）偏头痛的发作多与血管痉挛及离子通道障碍等原因有关。因此，通过CCB可调节细胞内Ca2+水平，阻断其平滑肌跨膜电位，进而缓解血管收缩引起的持续性血管痉挛症状，达到止痛目的[23]。治疗偏头痛的CCB 药物主要包括氟桂利嗪与尼莫地平，其中氟桂利嗪对脑血管的选择性相对较高，可有效改善脑组织缺氧状态，同时还可增加耳蜗小动脉的血流量，改善前庭器官的良性循环，在偏头痛的治疗及预防中均具有积极的应用价值。尼莫地平则属于二氢吡啶类CCB，可直接穿过血脑屏障，对脑血管进行高选择性扩张，以此抑制平滑肌Ca2+的内流，减轻Ca2+超负荷所导致的细胞损伤，对于偏头痛脑血管收缩具有积极的缓解作用[24，25]。

2.3 抗癫痫药 托吡酯、丙戊酸钠、卡马西平、左乙拉西坦等均是常用抗癫痫药，相关研究证实[26，27]，此类药物对偏头痛的发作具有一定的预防作用，其中托吡酯是具有多种作用机制的新型抗癫痫药，其对周期性偏头痛具有较强疗效，可减少其发作频率，同时减轻患者对阿斯匹林等止痛药物的依赖，但关于该药的副作用仍在探索中。

2.4 CGRP 单克隆抗体（mAb）mAb 属于免疫球蛋白G 类，其与CGRP 受体具有较高的亲和力，可选择性结合CGRP 配体或CGRP 受体，进而抑制其生理作用，预防偏头痛的发生。该药靶特异性强，半衰期长，药效显著，且分子量大，无法跨越血脑屏障，因而无中枢神经系统副作用。此外，药物经细胞内酶降解方式消除，对肝肾无明显毒性。目前，用于偏头痛预防治疗的单克隆抗体主要包括厄瑞努单克隆抗体（erenumab）、伽奈珠单克隆抗体（galcanezumab）、瑞玛奈珠单克隆抗体（fremanezumab）、依普奈珠单克隆抗体（eptinezumab）4 种。其中厄瑞努单克隆抗体（AMG334）是唯一一种靶向阻断CGRP 受体的全人源型mAb 药物，伽奈珠单克隆抗体（LY2951742）、瑞玛奈珠单克隆抗体（LBR-101/TEV-48125）与依普奈珠单克隆抗体（ALD-403）则均是靶向作用于CGRP配体的人源化mAb 药物。现已有多项研究证实此类药物治疗偏头痛的有效性，其中Goadsby PJ 等[28]纳入了667 例偏头痛患者，其实验组分别应用厄瑞努单克隆抗体70 mg 与140 mg 治疗，对照组则给予安慰剂治疗，结果显示，实验组头痛减少天数多于对照组（P＜0.001）。Detke HC 等[29]关于伽奈珠单克隆抗体对偏头痛预防治疗效果的研究显示，相较于安慰剂组，伽奈珠单克隆抗体组每月偏头痛天数的减少幅度更大（P＜0.001）。此外，Smith J 等[30]与Silberstein SD 等[31]分别对依普奈珠单克隆抗体、瑞玛奈珠单克隆抗体治疗偏头痛的临床效果进行了验证，且据Camporeale A等[32]研究显示，伽奈珠单克隆抗体治疗偏头痛的安全性较好，无肝毒性，不良风险低。但关于此类药物的长期安全性尚有待确定，依据现有研究推断，CGRP单克隆抗体对心血管、脑血管及胃肠道系统可能存在一定的潜在危险，尚需临床进一步研究。

3 总结

偏头痛的药物治疗主要包括急性发作治疗与预防性治疗，其中NSAIDs、抗组胺药、阿片类镇静药以及三环类抗抑郁药均是常用偏头痛治疗药物，但均属于非特异性治疗药，且伴有一定的消化道不良反应。曲坦类、麦角胺类以及氟西汀药物则为常规特异性治疗药，临床多以曲坦类作为治疗中重度偏头痛急性发作的一线药物，但此类药物禁用于冠心病及脑干先兆的偏头痛患者，具有较大局限性。同时，β-受体阻滞剂、CCB、抗癫痫药等均属于传统预防性治疗药，以上药物的频繁使用可能增加药物过量性头痛的发生风险，进而影响患者的生活质量。因此，针对偏头痛研发更为安全有效的特异性药物已成为当前亟待解决的重点问题。CGRP 相关药物的研发是近年来偏头痛治疗的重大进展，其中CGRP 受体拮抗剂与CGRP 单克隆抗体的应用为偏头痛的临床治疗提供了更多选择，前者可用于急性靶点治疗，后者则作为预防性治疗药物，不仅疗效确切，而且不良反应少，心血管风险低，大大减少了药物的过度使用，减缓了偏头痛的慢性化进展。但目前此类新型药物的长期使用疗效及不良反应，仍需进一步的观察与研究，尤其在特殊人群的应用治疗中，其个体化靶点治疗效果将是影响相关药物研究方向的重要依据。