李书有

（广西医科大学附属武鸣医院肿瘤科，广西 南宁 530199）

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）最为常见，该病早期症状并无特异性，多数患者在确诊时已属于中晚期[1]。因此，在错失手术时机的前提下，以血管介入治疗为主的非手术方案已成为该病主要治疗手段，但基于肿瘤负荷、肝功能及病因等因素的影响，相较于单一方案，综合治疗的临床获益更为显著[2]。在此，本文针对中晚期肝癌的非手术治疗及综合治疗作一综述，旨在为该病的规范化治疗提供相应的参考。

1 非手术治疗

1.1 血管介入治疗 经肝动脉血管介入治疗是当前中晚期肝癌的主要治疗方式。研究指出[3]，肝癌肿瘤血供的90%均来自肝动脉，而正常肝组织血供仅25%来自肝动脉，另75%来自门静脉。基于此，经肝动脉血管介入治疗可通过药物局部注射及肝动脉栓塞等方式，促进肝癌组织的局部缺血性坏死，以此抑制肿瘤生长，同时避免正常肝组织的大幅受损。目前，经肝动脉血管介入治疗主要包括经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、经肝动脉栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等，其中以TACE 最为常用，现已成为中晚期肝癌的首选治疗方案[4]。有研究对TACE 治疗肝癌的安全性及有效性进行了分析[5]，结果显示TACE 可有效改善肿瘤较大、多发，且手术不耐受患者的预后，提升其5 年生存率，且客观有效率高于保守治疗。同时，也有研究指出[6]，相较于传统治疗，TACE 对于患者的存活率具有更为积极的改善价值，可有效控制肿瘤的进一步恶化，延长患者的存活时间。但随着TACE应用率的不断提升，其缺点也逐渐显现，多表现在栓塞不完全及术后侧支循环的形成。同时，反复TACE治疗可造成患者肝功能下降，进而影响其后续治疗，对此，适当延长TACE 治疗的间隔时间，将有利于患者肝功能的及时恢复，对其治疗效果及患者预后均具有重要影响。此外，针对门静脉癌栓及播散卫星灶等肝癌类型，TACE 疗效有限，在其复发及转移风险的控制中具有较大局限性[7]。

1.2 靶向治疗 靶向药物治疗是肿瘤疾病的常规治疗方案之一，主要是以肿瘤细胞中部分受体、基因及标志性分子为靶点，通过药物进行特异性阻断，以此抑制肿瘤的生长与转移，达到抗肿瘤目的[8]。在肝癌细胞中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular eendothelial cell growth factor，VEGFR）、Ras/Raf/MEK/ERK 信号及PI3K/Akt/mTOR 信号通路均呈明显的高表达状态，在肝癌疾病的发生及发展中具有重要参与作用[9]。基于此，针对肝癌疾病的靶向药物相继涌现，其中一线用药主要为索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）等多靶点酪氨酸激酶抑制剂，二线用药包括瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫芦单抗（ramucirumabx）3 种药物，为肝癌治疗提供了更多选择。但相关研究[10]指出，由于中晚期肝癌患者肝内肿瘤负荷过重，单一药物治疗效果往往较为有限，其客观有效率普遍不高。

1.3 免疫治疗 肝癌的免疫逃逸机制多表现为免疫抑制因子的释放，包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素-10（interleukin，IL-10）等，可改变APC 功能，抑制APC 成熟及效应T 细胞增殖，进而影响抗原呈递及免疫应答机制，促使免疫逃逸发生[11]。近年来，随着肿瘤免疫检查点抑制剂在临床研究中的不断完善，免疫治疗逐渐开启了中晚期肝癌的治疗新纪元。目前，纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）2种PD-1 抑制剂已广泛应用于肝癌的免疫治疗中。且已有研究证实[12]，纳武利尤单抗用于中晚期肝癌的二线治疗具有较高的安全性及可行性。但在现阶段，单一应用肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，尚无法达到显著的抗肿瘤效果，其客观有效率大多较低。

1.4 放疗 现阶段，三维适形放疗（3D-CRT）、立体定向体部放疗（SBRT）、螺旋断层放射治疗等新型技术已广泛应用于肝癌的放射治疗中，可在保护周围正常组织的前提下进行肿瘤组织的高剂量照射，保证疗效的同时，大大降低了放射性肝损伤的发生概率，相较于以往的传统放疗手段，其有效性及安全性获得了大幅提升[13]。但由于当前肝癌放疗的循证医学证据级别普遍不高，相关指南对于放疗的推荐级别也伴有较大差异，同时，基于我国肝癌患者的肝硬化特征，其肝功能受损情况较欧美患者更为严重[14]。因此，针对我国肝癌患者，其放射治疗方案带来的获益与风险尚需进一步评估。

1.5 化疗 化疗是通过化学药物杀死癌细胞的治疗手段，现已成为多数肿瘤疾病的常规方案之一，但肝癌多伴有肝功能不全，因此大大限制了化疗药物的应用[15]。目前，传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性较差。但根据EACH 研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4 方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好（证据等级2）。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

1.6 消融治疗 射频消融术（RFA）、微波消融术（MWA）均为热消融治疗的代表性方案，可利用电极或微波天线快速震荡周围组织内的离子及水分子，通过摩擦生热及传导，促使肿瘤组织的凝固性坏死，具有微创、可重复性、安全等优点[16]。但对于直径＞5 cm 的大肝癌类型，消融方案的灭活范围大多有限，易导致肿瘤的局部复发[17]。

2 综合治疗

2.1 介入联合靶向治疗 TACE 联合索拉非尼是肝癌常用方案，可减轻肝内肿瘤负荷的同时，利用索拉非尼的抗血管生成作用，抑制TACE 治疗后肿瘤新生血管的再生，以此降低患者的复发转移风险，提高其预后质量[18]。Kudo M 等[19]对156 例非手术肝癌患者进行了研究，采用单一TACE 治疗患者（n=76）与TACE 联合索拉非尼治疗患者（n=80）的分组比较，发现联合治疗患者的无进展生存期、血管侵犯时间及肝外转移时间均优于单一治疗患者，由此可验证TACE 联合索拉非尼方案在肝癌治疗中的可行性。但在另一项同类研究结果显示[20]，相较于单一TACE治疗，TACE 联合索拉非尼治疗对患者生存获益并无明显影响。由此说明，TACE 联合索拉非尼虽在部分患者中具有明显疗效，但对于整体生存期限的延长并无显著改善效果，对于TACE 与靶向药物联合方案的研究终点设置及疗效评价标准尚有待进一步探索。

2.2 介入联合免疫治疗 介入治疗可引起一定的远隔效应，造成免疫系统激活，其中TACE 作为中晚期肝癌的一线治疗方案，可诱导肿瘤相关抗原特异性反应，导致抗原特异性T 淋巴细胞扩增，引起免疫抑制因子的大量释放[21]。基于此，可在TACE 等介入治疗基础上，应用帕博利珠单抗等PD-1 抑制剂，通过阻断PD-1 对T 细胞的抑制作用，激活体内免疫效应细胞，发挥杀瘤效应。有研究表明[22]，TACE 联合PD-1 抑制剂用于肝癌一线治疗可延长肝癌患者的无复发生存期，促使外周促炎性细胞因子增加，其客观有效率达60%，疾病控制率则为83%～96%。

2.3 介入联合靶向、免疫治疗 研究表明[23]，免疫联合靶向治疗可提升肝癌疾病的客观缓解率，其中肝癌靶向药物多为多靶点抑制剂，以VEGFR 为共同靶点之一，作用机制则主要为抗血管生成。与此同时，抗血管生成治疗可改善肿瘤的免疫微环境，这为靶向治疗与免疫治疗的联合应用提供了相应的理论基础。美国癌症协会于2019 年对仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗Ⅰb 期肝癌的研究进行了报道[24]，其结果显示，该项研究疾病控制率高达90%，而客观有效率则达到了53%，且在联合治疗过程中未观察到非预期的安全性问题，毒性反应可经剂量调整及支持治疗等方式获得控制，治疗耐受性好，可考虑用于非手术治疗的肝癌患者中。但就目前应用而言，中晚期肝癌的治疗尚离不开介入手段。因此，将介入治疗与靶向、免疫治疗联合应用是提高中晚期肝癌疗效的重要途径[25]。现阶段，已有国内学者开始对HAIC联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼治疗晚期肝癌的应用进行前瞻性Ⅱ期研究，其研究结果可能为中晚期肝癌的治疗提供新的治疗理念和方向。

2.4 介入联合放疗 目前，肝癌放疗多用于手术、介入等治疗后的方案选择，有学者对TACE 联合3DCRT 治疗肝癌的应用进行了研究[26]，其结果显示TACE 联合3D-CRT 方案可提高客观缓解率，同时改善患者的疾病无进展时间与总生存率，且患者耐受性良好，具有较高的应用价值。同时，在关于TACE联合SBRT 治疗伴血管侵犯的晚期肝癌研究中发现[27]，TACE 联合SBRT 治疗可增强血管癌栓的控制率，促进患者总生存时间及无进展生存时间的延长。此外，125Ⅰ放射性粒子植入技术是利用介入技术进行组织内照射放疗的新型治疗方式，可结合二者优势，延长患者的生存时间，尤其在肝癌伴门脉癌栓的患者中，具有显著优势，可降低其门静脉高压相关并发症的发生风险，可作为微创介入治疗的补充手段[28]。

2.5 介入联合化疗 药物洗脱微粒肝动脉化学栓塞（DEB-BACE）是肝癌的新型治疗方式，可利用血管介入将负载化疗药物的微球作用于病灶，通过局部高浓度的化学药物治疗，提高其抗肿瘤疗效，同时减少药物与其他部位的接触，效果显著，且安全可行，现已获得多项研究[29，30]证实。

2.6 介入联合消融治疗 TACE 联合消融治疗可有效弥补二者不足，通过TACE 堵塞肿瘤血管，减少消融时的“热沉效应”，同时利用消融热效应提高肝癌对治疗药物的敏感性，以此增强TACE 疗效，减少其治疗次数，通过二者联合应用优势的充分发挥，保证治疗的有效性及安全性，促进肝癌局部控制率的进一步提高[31]。但就目前而言，关于TACE 与消融治疗的联合应用形式尚未达成统一共识，其中以TACE 治疗后2～4 周内消融治疗的序贯方案最为常用，有助于术后无瘤生存状况的改善。

3 总结

目前，TACE 等血管介入治疗依然是中晚期肝癌的首选治疗方案，但单独应用具有一定的局限性，因此，临床实践过程中，应针对血管介入的不足，合理选择介入联合靶向治疗、免疫治疗、放疗、化疗及消融治疗等的组合方案，扬长避短，发挥各种治疗方法的优势，进一步提高中晚期肝癌患者的生存获益。肝癌是一组异质性很强的疾病，就目前而言，如何进行布局联合治疗的组合、顺序，如何均衡患者的耐受性、有效性，均是当前尚需完善的应用问题，仍需更多的临床研究来进一步探索。