周 涛，李国熊

(1.重庆医药高等专科学校附属第一医院，重庆 400060；2.中国科学院大学重庆医院/重庆市人民医院，重庆 401147)

伏立康唑为三唑类抗真菌药物，抑制麦角固醇的生物合成，具有广泛的抗真菌活性，包括抗曲霉菌和镰刀菌及念珠菌的活性。其菌活性强，是治疗深部真菌感染的一线用药。该药自2002年上市以来，报道最多的不良反应包括肝毒性、视觉障碍及光毒性[1]。随着伏立康唑的广泛使用，特别是长期口服，出现了一些新的甚至是罕见的不良反应。本文报道1例伏立康唑导致心力衰竭病例，为临床安全合理使用伏立康唑提供参考。

1 临床资料

患者，男，42岁。主诉：反复咳喘3年，双下肢水肿1个月入院。现病史：患者3年来反复出现咳嗽、喘气，活动后明显，以受凉后及秋冬季多发，每次发作迁延，院外考虑“肺气肿”，予以抗感染等治疗症状缓解。5个月前患者受凉后再出现咳嗽咳痰、喘气加重，咳黄色黏痰，间断发热，最高体温39 ℃；胸部CT示：双肺多发团片影、结节影，性质待定，双肺气肿，双肺散在肺大疱形成，纵隔淋巴结增大，部分钙化，双侧局部胸膜增厚、粘连。多次痰培养出曲霉菌，诊断为侵袭性肺曲霉菌病，予以伏立康唑静脉滴注治疗后好转。出院后使用药物：伏立康唑胶囊100 mg口服，每日2次，噻托溴铵粉雾剂18 μg 吸入，每日1次，乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g口服，每日2次。1个月前患者逐渐出现活动后心累气促，夜间高枕卧位，双下肢水肿，2 d前症状加重，门诊以侵袭性肺曲霉病收入院。患者既往史无特殊，无药物食物过敏史。入院后查体：体温36.7 ℃，脉搏114 次/分，呼吸22次/分，血压120/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，精神欠佳，颈静脉正常，肝颈静脉回流征阴性，颈动脉搏动正常，胸壁无压痛。胸廓桶状胸，肋间隙增宽，双肺呼吸运动对称，双肺语颤减弱。双肺听诊呼吸音低，双下肺闻及散在湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心尖搏动无震荡，心界叩诊向左右两侧扩大，心率114 次/分，心律规则，心音正常，心脏各瓣膜未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。实验室检查：酸碱度7.35，二氧化碳分压46.20 mm Hg，氧分压 72.00 mm Hg，D2聚体1.55 mg/L，C-反应蛋白5.0 mg/L，白细胞3.90×109L-1，中性粒细胞百分率54.3%，钾3.27 mmol/L、谷草转氨酶7.3 U/L，磷酸肌酸激酶142.6 U/L，肌酸激酶同工酶22 U/L，B型脑钠肽4 360 pg/mL。心脏超声：全心扩大，左心房前后径37 mm，左心室前后径52 mm，左心室射血分数39%。入院诊断：(1)侵袭性肺曲霉病。(2)心脏扩大，窦律心率，心功能Ⅳ级。入院后第1天，心内科医生和临床药师会诊后，结合患者病史及用药史，考虑药物引起心力衰竭可能，建议停用伏立康唑，医嘱调整其抗真菌药物为注射用米卡芬净30 mg，静脉滴注；雾化吸入布地奈德2 mg，异丙托溴铵2.5 mL；呋塞米40 mg，静脉推注；培哚普利片2 mg口服，每日1次；美托洛尔缓释片23.75 mg口服，每日1次。治疗25 d后，患者目前一般情况可，偶有咳嗽，心力衰竭气促明显好转，复查B型脑钠肽为121 pg/mL，心脏彩色多普勒超声：左心房前后径31 mm，左心室前后径46 mm，左心室射血分数54.4%出院，出院后使用的药物为：泊沙康唑口服混悬液400 mg口服，每12小时1次；噻托溴铵粉雾剂18 μg吸入，每日1次；乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g口服，每日2次；培哚普利片2 mg口服，每日2次；美托洛尔缓释片47.5 mg口服，每日1次。出院后1个月门诊随访，患者活动耐力增加，未再出现下肢水肿。

2 讨 论

患者无明确心脏病史，诊断为肺曲霉病开始服用伏立康唑胶囊，4个月后出现心力衰竭，因此伏立康唑和心力衰竭存在时间先后顺序。已有报道显示，伏立康唑可致心脏异常，报道最多的是致心律失常，也有致心力衰竭[2-5]，因此心力衰竭是伏立康唑已知的不良反应类型。该患者入院后停止使用伏立康唑，进行抗心力衰竭治疗25 d后症状缓解，心功能有所恢复。患者停药后未再使用伏立康唑，无法评估再次使用可疑药品是否再次出现同样反应。此外，患者心力衰竭发展迅速，除了伏立康唑之外其余药品，噻托溴铵粉雾剂和乙酰半胱氨酸泡腾片长期使用，因此患者的心力衰竭不能用患者的病情进展、其他治疗等影响来解释。按照Karch-Lasagna方法[6]评定药品不良反应因果关系，满足：(1)存在合理的时间关系；(2)符合已知不良反应类型；(3)停药后不良反应减轻；(4)无法其他原因解释，因此评定为：很可能。

伏立康唑为三唑类抗真菌药，是侵袭性曲霉病初始治疗强推荐药物[7]，通常耐受性良好，主要的不良反应包括胃肠道症状、肝功能异常，还包括短暂的视力改变、光敏性皮炎、皮肤癌、脱发和骨膜炎等[1]。伏立康唑可引起心脏不良反应，主要体现在引起QT间期延长，尖锐扭转型室速，心脏骤停和猝死。报道的病例往往是多种危险因素的重症患者，例如心脏毒性化疗史、心肌病、低钾血症和合并用药等[8-9]。三唑类抗真菌药物伊曲康唑也有致充血性心力衰竭的报道，动物和临床药理研究表明伊曲康唑具有负性肌力作用[10]，而伏立康唑导致的心力衰竭报道罕见[2-5]，其机制尚不清楚。因此，临床医生必须了解伏立康唑的长期使用潜在的不良反应，密切随访患者的心脏功能，警惕伏立康唑致心力衰竭。