邓秀琼 综述，宋 菲 审校

(重庆市中医院心内科，重庆 400011)

弥散性血管内凝血(DIC)是一种继发于消耗性凝血功能障碍引起的以出血倾向、高凝状态及多器官功能衰竭为主要表现的临床综合征。该病多见于重症感染、恶性肿瘤、创伤、妊娠及分娩并发症等疾病。急性DIC起病急、病程短、患者预后差、病死率高。而慢性DIC因体内持续、低度的血管内凝血机制启动，机体调节机制发挥代偿作用，临床症状较轻微，起病隐匿，病程可长达数月甚至数年，主要表现为凝血检查指标的异常，如纤维蛋白原(Fg)及血小板计数(Plt)轻度下降，活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间轻度延长，D-二聚体、纤维蛋白降解产物常升高。慢性DIC是主动脉瘤的一种少见并发症。动脉瘤面积较大、壁间动脉瘤扩张、主动脉夹层分离等是慢性DIC的诱发因素。现将慢性DIC与主动脉瘤的关系、慢性DIC病理机制、诊断标准及治疗原则综述如下。

1 慢性DIC与主动脉瘤的关系

1967年FINE等首次提出慢性DIC的概念[1]。此后相继有多篇关于主动脉瘤相关性慢性DIC的文献报道。主动脉瘤相关性慢性DIC多发生于主动脉瘤围手术期，且以腹主动脉瘤发生率最高。MULCARE等[2]进行的一项前瞻性研究选取32例接受腹主动脉瘤手术患者，术后40%～80%的患者凝血指标出现DIC样改变，但只有1例患者出现慢性DIC的临床表现且需要使用肝素治疗。CHAUVET等[3]也报道了腹主动脉瘤患者术前出现DIC的表现。此外还有极少数主动脉瘤患者以慢性DIC为主要临床表现。ABOULAFIA等[4]回顾性分析了67例无症状主动脉脉瘤手术患者的临床资料，结果显示，仅2例患者发生了慢性DIC。国内一项针对235例主动脉瘤患者的回顾性研究结果显示，慢性DIC发病率高达22.1%，其中9例患者出现了典型DIC的临床表现，其病死率高达22.2%；经亚组分析提示，主动脉瘤附壁血栓、夹层动脉瘤、家族性主动脉瘤及糖尿病患者DIC发病率显著升高；多元回归分析表明，女性、附壁血栓、支架手术及糖尿病是慢性DIC的独立危险因素[5]。

2 主动脉瘤相关性慢性DIC的病理机制

目前，主动脉瘤相关性慢性DIC的病理机制尚未完全明确。有研究表明，可能为动脉内皮剥脱裸露、内皮细胞膜释放出组织因子，进而启动外源性凝血途径；同时，消耗了机体内反馈抑制因子，导致微血管内大量微血栓形成，并出现出血倾向。同时，血浆纤维蛋白溶酶原激活抑制因子Ⅰ水平升高，导致纤维蛋白在血管内沉积，促进微循环血栓形成。大量血栓形成可导致机体继发性纤溶亢进。此外，围手术期休克、低体温、输血、术中内皮损伤、长时间组织缺血、全身感染、脏器功能衰竭也可诱发DIC[6]。

3 主动脉瘤相关性慢性DIC的诊断标准

SIEBERT等[7]提出,主动脉瘤相关性慢性DIC的诊断要符合以下4条标准:(1)有慢性出血的临床表现；(2)有消耗性凝血的证据；(3)异常的实验室指标在主动脉瘤手术治疗后可恢复正常；(4)手术治疗后至少3个月内凝血指标维持在正常范围。对无法行动脉瘤手术患者如符合前面2条同时排除其他疾病经抗凝治疗确切有效也可诊断[8]。

4 主动脉瘤相关性慢性DIC的治疗措施

目前，主动脉瘤相关性慢性DIC治疗措施没有明确的标准及统一的指南。手术治疗可纠正原发疾病，是治疗的基础，其次纠正凝血功能异常、降低出血风险也是治疗的关键。

4.1手术治疗 手术治疗可去除病因，被认为是主动脉瘤相关性慢性DIC最有效的治疗手段[9]。但外科手术创伤大，出血风险高，术前有明显出血倾向者需首先纠正异常的凝血功能，使Plt、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间、Fg维持在安全水平，尽可能降低手术风险。随着介入技术飞速发展，有文献报道主动脉瘤血管内支架植入术安全、有效[10]。此外，MENDES等[11]使用封堵器栓塞夹层动脉瘤假腔治疗慢性DIC的也是有效的。血管内介入术安全、有效，而且具有创伤小、手术风险低等优势，已成为目前主流的手术治疗方式。但也有文献报道，血管内介入治疗对改善患者长期病死率、不良事件发生率均无明显获益[12]。

4.2抗凝药物治疗 抗凝药物治疗的目的是阻止凝血过度活化、重新建立凝血与抗凝的动态平衡，从而阻断DIC的病理过程。抗凝治疗应在积极治疗原发疾病基础上与血液替代治疗同步进行。对无法手术患者可作为首选治疗方案。目前，已证实多种抗凝药物可用于治疗主动脉瘤相关性慢性DIC。

4.2.1肝素及低分子肝素 肝素抗凝机制是通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强后者对Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的抑制，低分子肝素则是直接抑制Ⅹa的活性，对主动脉瘤相关性慢性DIC发挥治疗作用。虽然目前尚无大规模临床对照试验证实肝素抗凝治疗的确切疗效，但国内外已有较多成功的个案报道，并且适用于门诊患者家庭自行注射治疗，长期使用未见严重不良反应的发生[13]。一般使用普通肝素静脉或皮下注射，每6小时用量不超过 2 500 U，24 h一般不超过12 500 U；低分子量肝素皮下注射剂量为每天3 000～5 000 U，并且可根据病情长期使用。使用普通肝素需监测活化部分凝血活酶时间延长为正常值的1.5～2倍；低分子肝素则无需监测凝血指标。TOGAMI等[14]报道了2例患者经肝素钙皮下注射治疗后出现复发性严重皮下出血，调整为移动输液泵持续泵入肝素治疗后皮下出血好转，凝血功能改善，并且可提高患者长期治疗的依从性及生活质量。

4.2.2直接凝血酶抑制剂 国外也有不少个案报道证实，直接凝血酶抑制剂可有效用于主动脉瘤相关性慢性DIC的治疗[10]。KADOHIRA等[15]报道了1例主动脉瘤合并肺癌患者因心房颤动长期口服华法林治疗，国际标准化比值维持在2.0～3.0，仍出现了DIC的临床表现，随后转换为口服利伐沙班10 mg，每天1次，治疗后患者Plt及凝血功能均得到恢复。UEMURA等[16]报道，依度沙班对主动脉瘤相关的DIC治疗有效。JANJETOVIC等[17]也报道了阿派沙班对DIC的治疗是安全、有效的。但目前有文献报道华法林对慢性DIC的治疗是无效的[18]，可能与华法林主要抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成，而对已合成及活化的凝血因子无作用有关。

4.2.3可溶性血栓调节蛋白-23(ART-23) ART-23通过与凝血酶结合，可降低凝血酶的凝血活性及加强蛋白C的活性而发挥抗凝作用。近年来，有文献报道了ART-23在主动脉瘤相关性慢性DIC中的应用。LYAMA等[19]指出,ART-23通过连续6 d给药可改善主动脉夹层相关性慢性DIC患者的凝血功能，并可通过每周1次的门诊长期维持治疗。ART-23为有高出血风险而传统抗凝治疗效果不佳的慢性DIC患者提供了一种新的治疗方式。

4.3抗纤溶药物 抗纤溶药物种类较多，其中非肽类丝氨酸蛋白酶抑制剂如甲磺酸卡莫司他、甲磺酸奈莫司他不仅可抑制纤溶酶及凝血酶活性，还可发挥抗血小板聚集作用，对主动脉瘤相关性慢性DIC患者具有较好的治疗作用。YONEDA等[20]报道了1例胸腹主动脉瘤继发慢性DIC患者在院期间经肝素及蛋白酶抑制剂治疗后DIC纠正，随后调整为甲磺酸卡莫司他口服治疗，得到了较好的疗效。且该药物为口服制剂，可用于大多数门诊患者，不仅可缩短住院时间，还大大提高了患者的生活质量及治疗依从性。随后FUKUDA等[21]研究也证实了甲磺酸卡莫司他口服制剂用于长期门诊随访的主动脉瘤相关性慢性DIC的治疗是有效的。YAMAMOTO等[22]指出，甲磺酸奈莫司他也可有效控制主动脉夹层动脉瘤相关性慢性DIC。此外，应用氨甲环酸治疗慢性DIC也有成功的文献报道，如GATATE等[23]报道了1例主动脉夹层相关性慢性DIC患者予以氨甲环酸1 500 mg(每天1次)口服治疗，不仅改善了患者各项凝血指标，降低了出血风险，还持续3年治疗未观察到不良反应的发生。但也有学者认为，抗纤溶治疗会阻断DIC的代偿机制，影响组织灌注，容易发生器官功能损害，抗纤溶药物可能更适用于伴纤溶亢进及严重出血倾向患者[24]。

4.4血液替代治疗 血液替代治疗的目的是降低出血风险及控制活动性出血。适用于经积极病因治疗及抗凝治疗后Plt仍明显下降或凝血因子减少伴出血倾向的患者。可选择新鲜冷冻血浆、冷沉淀、Fg等。当Plt<20×109L-1或有活动性出血且Plt<50×109L-1时可考虑输注血小板悬液。DIC合并严重肝病时还可输注FⅧ及凝血酶原复合物[25]。但也有学者认为，应谨慎考虑血液替代治疗，因过度的血液替代治疗可能诱发恶性的凝血激活及消耗[8]。

4.5其他 活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、组织因子-凝血因子Ⅶa复合因子抑制剂均处在临床试验阶段。待临床试验结果公布将为主动脉瘤相关性慢性DIC患者提供更多的治疗选择。

综上所述，慢性DIC是主动脉瘤的少见并发症。女性、附壁血栓、支架手术及糖尿病是慢性DIC的独立危险因素。目前，其发病机制尚未完全明确。手术干预被认为是治疗慢性DIC最有效的方式，随着血管内介入技术的迅猛发展，且具有安全、有效、创伤小、风险低等优势已成为主流治疗方式。而对无法手术的患者给予抗凝、抗纤溶及血液替代治疗也是有效的。