漆文静 综述，郭秀明 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆 400016)

他汀类药物通过抑制3-羟基-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)使甲羟戊酸途径的代谢产物减少，如异戊酰焦磷酸、法尼基焦磷酸、辅酶Q10、角鲨烯等，以减少胆固醇合成及降低低密度脂蛋白的作用。胆固醇减少可能还会影响胆汁酸和维生素D等的代谢。65岁以上的世界人口中约有25%的人将他汀类药物作为预防心血管疾病的药物[1]。目前，使用较多的他汀类药物有阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等。尽管他汀类药物的理化性质不同，但所有他汀类药物均能以不同的效力降低低密度脂蛋白水平。有时为尽快达到低密度脂蛋白水平目标值需强化他汀类药物治疗，加大他汀类药物用量。随着他汀类药物的剂量增加，肌病发生率和停药率明显升高。虽然他汀类药物在心血管疾病中的预防作用是公认的，但肌毒性是一个令人关注的问题。在临床实践中使用他汀类药物的患者肌病发生率为7%～29%[2]。服用他汀类药物的患者在登记处报告出现了肌肉不良反应者高达29%[3]。目前，应用最多的是根据美国国家心肺和血液研究所设定的定义，肌病是描述所有骨骼肌相关不良反应的一般术语；肌痛是指出现肌肉酸痛或无力伴肌酸激酶(CK)正常；肌炎是指出现肌肉相关症状(酸痛、无力、压痛、僵硬等)，伴CK水平升高，通常CK水平低于正常值上限(ULN)的10倍；横纹肌溶解症是指既有肌肉相关症状，又有CK水平显著升高，通常大于10倍ULN，并且伴随着肌酐水平升高，出现肌红蛋白尿或急性肾衰竭[4-5]。由于患者临床表现多样需与多种疾病相鉴别，需通过血清CK、肌电图、肌肉活检等方法协助诊断。服用他汀类药物后引起的肌肉症状出现的中位时间一般是1个月[6]。一般停用他汀类药物后CK值会逐渐降低，通常在1周内恢复正常，肌肉症状平均在2.3个月缓解[7]；但免疫介导的坏死性肌病服用他汀类药物治疗至发病时间一般是2个月至10年，中位时间一般是3年。停他汀类药物后并不能明显缓解症状，需经过激素及免疫抑制剂治疗[8-9]。他汀类药物相关性肌病(SAM)经过早期识别、诊断并停药后患者预后一般较好。若发展成横纹肌溶解症则预后较差，可出现肌红蛋白尿或急性肾功能衰竭，甚至死亡。

1 发病机制

HMGCR是胆固醇合成过程的关键酶，他汀类药物通过抑制HMGCR使HMG-CoA无法转化为甲羟戊酸。甲羟戊酸是许多类异戊二烯中间产物。类异戊二烯缺乏可能会导致转运RNAs、糖蛋白、电子传递链蛋白血红素A和泛素(辅酶Q10)的合成减少。骨骼肌对HMG-COA的敏感性是肝细胞的40倍[10]。

1.1肌膜兴奋性改变 目前，猜想肌膜兴奋性改变可能与肌病的发生有关[11]。由于肌膜内胆固醇减少，肌膜胆固醇和磷脂比例降低，导致肌膜稳定性降低，可能会影响钾、钠、氯离子通道，最终改变了细胞膜兴奋性。骨骼肌中的氯离子控制静息电位和膜复极化。有动物实验指出，家兔长期使用辛伐他汀类药物治疗导致了膜高兴奋性，这种膜高兴奋性与氯电导失调导致肌强直相似[12]。总之，他汀类药物使胆固醇合成减少，改变肌膜脂质比例，使肌膜不稳定，从而影响离子通道。

1.2抑制线粒体代谢 线粒体是细胞有氧呼吸产生能量的主要场所。LARSEN等[13]将辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀与L6成肌细胞和大鼠肌细胞共同培养，结果显示,上述他汀类药物均能降低膜电位能力、脂肪酸氧化和线粒体呼吸，使线粒体肿胀和细胞色素C释放到肌浆，因此，其认为抑制线粒体呼吸的原因是抑制电子传递链及氧化磷酸化的解偶联。他汀类药物内酯形式明显抑制线粒体-核复合体Ⅲ(CⅢ)的活性，抑制率高达84%。内酯形式的脱靶位点位于CⅢ的Qo结合位点。有学者指出，SAM患者肌肉组织中CⅢ酶活性降低了18%。与其酸形式比较，他汀类内酯在诱导细胞毒性、减少呼吸和线粒体ATP产生方面更有效[14]。总之，他汀类药物可与CⅢ的Qo结合位点结合，抑制线粒体电子传递链及氧化磷酸化的解偶联，从而降低线粒体呼吸、膜电位能力和脂肪酸氧化，最终引起肌病。

1.3辅酶Q10(COQ10)减少 他汀类药物通过抑制甲羟戊酸途径使COQ10合成减少。COQ10是氧化呼吸链电子传递链的重要辅助因子。有学者认为，COQ10减少可能是SAM的发病机制。COQ10减少会干扰线粒体氧化呼吸，使腺苷三磷酸(ATP)合成减少，导致肌浆内乳酸含量升高，由此可出现肌肉疼痛、无力等症状。EL-GANAINY等[15]发现，使用阿托伐他汀治疗的大鼠同时补充COQ10将减轻肌病的表现，如显著改善肌力，缓解运动耐量降低，可使CK水平恢复正常，可补充45%的ATP含量等。总之，他汀类药物通过抑制HMGCR，导致甲羟戊酸途径的下游产物——COQ10减少，出现肌痛、肌无力等肌病表现，可能与COQ10干扰线粒体氧化呼吸有关。

1.4促进细胞凋亡 他汀类药物可通过使线粒体损伤和产生活性氧簇(ROS)诱导细胞凋亡。细胞凋亡是一个严格受到调控的细胞死亡的生理过程，线粒体在启动细胞凋亡的内在途径中发挥着关键作用。细胞色素C是线粒体电子传递链复合体Ⅲ和Ⅳ之间的电子穿梭物，当细胞色素C从线粒体位点释放到细胞质中与凋亡蛋白酶激活因子-1和ATP形成凋亡小体，启动凋亡通路。有研究发现，使用他汀类药物治疗的大鼠发生骨骼肌肿胀，骨骼肌线粒体ROS增加，且钙离子内流引起的线粒体膜通透性过渡孔打开[16]，线粒体外膜破裂导致细胞色素C释放到细胞质中，并诱导细胞凋亡[17]。此外，有研究发现，辛伐他汀可诱导小鼠C2C12肌管和腓肠肌细胞凋亡[18]。有学者对接受他汀类药物治疗的患者和未接受他汀类药物治疗的对照组患者的三角肌活检进行了研究，结果显示，有他汀类药物相关肌肉症状的患者三角肌中ROS产生增加，而对照组患者则没有[19]。ROS是线粒体通透性转换孔(mPTP)通道开放的辅助因子。线粒体基质和细胞质通过开放的mPTP通道而连接，激活了半胱氨酸蛋白酶家族，从而诱导细胞凋亡。总之，细胞色素C从被破坏后的线粒体膜中释放到细胞质，在ATP存在下诱导细胞凋亡；线粒体ROS产生通过打开了mPTP通道，激活半胱氨酸蛋白酶家族而诱导细胞凋亡。

2 危险因素

2.1年龄、性别 65岁以上的人发生药物性肌病风险显著增高，可能是因为老年人合并疾病较多，大多数均有肝、肾功能衰退。有研究发现，性别也是发生药物性肌病的危险因素之一。女性骨骼肌不良反应发生率为67%，男性为20%，可能是由于女性体积相对偏小，单位体重药物剂量增加[20]。

2.2剂量 药物性肌病发生率与剂量呈正相关。4项大型随机对照试验结果显示，与低剂量组比较，高剂量他汀类药物治疗患者发生肌病增加了10倍[21]。2.3联合用药 药物之间的相互作用是肌病发生的不可忽视的原因。他汀类药物与胺碘酮、钙通道阻滞剂、秋水仙碱、环孢霉素、依替米贝、纤维素类药物(如吉非他嗪) 、烟酸、蛋白酶抑制剂等同时使用会增加肌病发生率[22]。阿托伐他汀和辛伐他汀是细胞色素P450 3A4的底物，细胞色素P450 3A4会增加阿托伐他汀和辛伐他汀的暴露，使肌病发生率增加，甚至出现严重的横纹肌溶解，而细胞色素P450 3A4抑制剂较少影响匹伐他汀[23]。

2.4其他系统疾病 大多数药物经肝、肾代谢和排泄，肝、肾功能障碍者不能及时代谢该药物，引起药物在体内蓄积，血药浓度相应增加，导致肌肉毒性风险增加，所以，肝、肾功能衰竭患者肌肉毒性增高。甲状腺功能减退者也能增加肌病发生风险，考虑甲减患者能量代谢较低，导致COQ10缺乏，影响线粒体功能，抑制能量生成[24]。

2.5遗传因素 药物转运体OATP1B1(基因名为SLCOB1)基因多态性与SAM有关。全基因组关联研究发现，60%的SAM患者具有位于SLCO1B1基因内的单核苷酸多态性，该基因编码一种调节他汀类药物肝脏加工的蛋白质[25]。

3 临床表现及分类

3.1临床表现 SAM患者临床表现多样，肌肉无力是最常见的症状，可单独出现，也可伴肌肉疼痛或肌肉痉挛。肌肉无力和(或)疼痛通常出现在大腿、背部、臀部、小腿的大肌群，表现呈对称性且多数发生在肢体近端；而肌肉痉挛则不对称地影响手脚的小肌肉群[26]。有些患者仅出现血清CK水平升高，若CK水平显著升高(多数为ULN的10倍以上)且出现严重的肌病症状(肌无力、疼痛、痉挛等)、伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭应考虑横纹肌溶解症。抗HMGCR抗体介导免疫坏死性肌病患者主要表现为呈对称性近端肌肉无力，多有肌肉疼痛，部分患者可出现关节疼痛、吞咽困难、雷诺现象、皮疹等表现。

3.2分类 国际专家研讨会就SAM提出了标准化的术语及分型[27]：(1)SAM0型，CK升高，但小于4倍ULN，无肌肉症状；(2)SAM1型，可以忍受的肌肉症状，CK正常；(3)SAM2型，难以忍受的肌肉症状，CK升高,但小于4倍ULN；(4)SAM3型，无论有无肌肉症状,CK升高4～10倍ULN；(5)SAM4型，严重肌病，CK升高10～50倍ULN，伴随肌肉症状；(6)SAM5型，横纹肌溶解症，定义为CK升高,CK大于10倍ULN，且伴随肌肉症状和肾损害的表现或CK升高大于50倍ULN；(7)SAM6型，自身免疫介导的坏死性肌炎，定义为血清检出HMGCR抗体，肌肉活检有HMGCR表达。同样，国家脂质协会他汀类药物肌肉安全工作组将他汀类药物相关的肌肉不良事件的临床表现分为4个类型:肌痛、肌病、肌炎和肌坏死(包括横纹肌溶解)。肌痛定义为有肌肉疼痛或流感样症状(肌肉压痛、僵硬、弥漫性疼痛或痉挛)，CK水平正常。肌病定义为有肌肉无力不伴肌肉疼痛，CK正常或升高。肌炎定义为肌肉炎症，通常伴有疼痛或其他肌肉症状(如压痛、僵硬、痉挛等)，肌肉活检有白细胞浸润，CK水平中度升高。肌坏死定义为有肌肉损伤伴随不同程度CK升高(CK>3倍ULN为轻度，≥10倍ULN为中度，≥50倍ULN为重度)。最严重且罕见的肌坏死形式是横纹肌溶解，骨骼肌分解导致大量CK和肌红蛋白释放到血液中，可能发生肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭(血清肌酐增加0.5 mg/dL)[28]。

4 辅助检查

4.1血清学检查 目前，诊断SAM经典的检查指标为血清CK。但在临床上具有一定的误导性，因为在无肌病情况下也可能出现CK水平升高。反之，CK正常也不能排除SAM，如SAM1型。运动可使服用他汀类药物患者的CK水平进一步升高且与剂量无关。一些研究表明，脂肪酸结合蛋白3和肌球蛋白轻链1是骨骼肌毒性最有效的生物标志物。在最近的一项研究中BURCH等[29]提出，骨骼肌钙蛋Ⅰ、肌球蛋白轻链3、CK M亚型和脂肪酸结合蛋白3与CK和天冬氨酸转氨酶是监测药物诱导的骨骼肌损伤的合适的生物标志物。但这些生物标志物因在血液中的清除速度较快且依赖肾功能、肌毒性物质类型，因此，其临床使用受限[30]。有学者认为，血清微小RNA(miRNA)可作为组织损伤的生物标志物。血清miR-133a/b水平已被报道为心脏和骨骼肌毒性的灵敏和特异性标志物。MIN等[31]提出，miR-499-5p可作为他汀类药物性肌肉损伤的生物标志物，因其发现在马拉松运动员比赛24 h后血浆miR-499-5p水平增加;在培养的C2C12肌管中肌肉收缩联合他汀类药物暴露时细胞外miR-499-5p水平升高。miRNA半衰期较长，是监测药物诱导的骨骼肌损伤的合适的生物标志物，但需更多的研究证实其在他汀类药物治疗患者中的特异性和灵敏度。

4.2自身免疫性抗体 免疫介导的坏死性肌病可有抗HMGCR抗体阳性，具有特异性[32-33]。有研究发现，92.3%患有抗HMGCR阳性坏死性肌病的老年患者服用了他汀类药物[34]。未使用他汀类药物的患者也可检出抗HMGCR抗体。有文献报道了抗HMGCR抗体的出现与他汀类药物史之间无明显相关性，但大多数抗HMGCR抗体出现在服用他汀类药物的患者中[35]。

4.3肌电图检查 SAM患者肌电图检查表现为肌源性损害，可出现肌强直电位，伴纤颤电位、正锐波，以及肌病的运动单位动作电位等。

4.4肌肉活检 SAM患者肌肉活检可见坏死性肌纤维伴或不伴炎症细胞浸润。

5 诊 断

如果在使用他汀类药物后(通常在开始服用他汀类药物后的4～6周)出现肌肉无力、疼痛，伴随CK正常或升高；肌电图检查呈典型肌源性损伤，伴纤颤电位、正锐波，肌病的MUAPs偶有肌强直放电；肌肉活检见坏死性肌纤维伴或不伴炎症细胞浸润；停用该药物后症状减轻，但抗HMGCR抗体介导免疫坏死性肌病停用他汀类药物数个月肌肉症状仍无改善，需使用激素有时需联合使用免疫抑制剂、丙种球蛋白、血浆置换才能改善肌肉症状；符合这些表现者可明确药物性肌病的诊断。

6 治疗及预防

6.1治疗 大多数患者立即停用导致肌病的药物可缓解症状。如果服用某药后出现肌无力或横纹肌溶解应立即停用该药物。血清CK最快可在1周内恢复正常[32-33]，肌肉疼痛和无力通常在停药后数周至数月内缓解。他汀类药物一般在停用2个月左右时症状可缓解；少数患者如他汀类药物引起的免疫介导的坏死性肌病需用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白、血浆置换治疗。静脉注射免疫球蛋白可成为他汀类药物引起的免疫坏死性肌病的单一治疗方法[36-37]。

6.2预防 通过使用最低剂量的药物来达到治疗目的，避免使用增加SAM风险的药物进行综合治疗。另外，要严格判断药物的治疗作用与不良反应，如在服用他汀类药物期间血清CK升高在2倍以内是可以观察的，不能因CK值稍升高或出现轻微肌痛而停用他汀类药物。若CK持续升高(2～10倍ULN)认为与使用他汀类药物有关引起的肌病可考虑他汀类药物减量或停药，需定期监测CK值；有研究表明，92.2%的患者因出现SAM而停止他汀类药物治疗后CK恢复至正常范围内，不伴肌肉症状、肌红蛋白尿、急性肾衰竭时可尝试使用新的他汀类药物，并可耐受12个月以上[38-39]。因此，当使用某一种他汀类药物出现肌病症状时可暂时停药或换另一种他汀类药物。水溶性他汀类药物较少出现肌肉毒性，如普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等，但其降低低密度脂蛋白的效果较差。对CK大于或等于10倍ULN的患者及时停药，不应尝试使用其他的他汀类药物。

7 预 后

大多数SAM患者预后较好。他汀类药物引起的肌毒性通常是可逆的，但如果延误治疗部分患者可出现严重后果，如永久出现肌无力或持续存在肌肉酸痛，甚至残疾等。少数患者可发展为急性严重的坏死性肌病出现近端肌肉无力、肌红蛋白尿并可能导致肾功能衰竭，甚至死亡。