姚鑫怡 曹莞婷 范一宏 徐毅

抗TNF-α生物制剂是目前中国使用最广泛的治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的生物制剂，主要包括英夫利西单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADL）、戈利木单抗、赛妥珠单抗，其中临床应用以IFX和ADL为主。现在临床医生对抗TNF-α生物制剂治疗策略的制定越来越严格，从最初的诱导缓解到维持缓解，到现今的黏膜愈合、透壁愈合，致力于将抗TNF-α生物制剂的作用发挥到极致。早期检查抗TNF-α生物制剂治疗应答的效果，评估治疗失败的风险，及时更新治疗策略，有助于IBD患者疾病控制甚至达到深度缓解的目的。然而抗TNF-α生物制剂治疗监测依赖于各种内窥镜和影像学检查，患者依从性较差。虽然寻求替代内镜检查的生物学标志物是当今研究的热点，但事实上内镜检查依然是IBD治疗策略中必有的环节，因此笔者认为生物学标志物更适合作为IBD患者抗TNF-α生物制剂治疗应答效果的预测指标。在抗TNF-α生物制剂治疗中，药物失应答、疾病缓解后复发是困扰医生的重要难题。虽然血清药物谷浓度（serum trough concentration，STC）和抗抗体（anti-drug antibodies，ADA）是指导生物制剂治疗的关键指标，但有研究表明单从这两项指标不能精准预测IBD患者1年后疾病进展和药物应答效果[1]。本文就炎症性标志物预测IBD患者对抗TNF-α生物制剂治疗应答效果的研究进展作一综述，以期为广大临床医生提供参考。

1 常规治疗应答监测

1.1 CRP CRP是临床上最常用的炎症性标志物，为机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白。基线血清CRP＞50 mg/L的IBD患者在IFX诱导阶段第6周时英夫利西单抗血清药物谷浓度（infliximab trough level，ITL）更低，ADA 更易呈阳性（＞4 ng/ml）[2]，CRP 水平升高是 ITL持续降低、ADA水平持续升高[3]所致的IFX治疗无应答的独立风险因素[4]。基线CRP≥30 mg/L、Hb≥115 g/L是中重度溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者在接受IFX治疗第8周时是否达到临床缓解的预测指标[5]。克罗恩病（Crohn′s disease，CD）患者接受 IFX 诱导治疗期间第14周时的 ΔCRP≥60%联合 ITL≥3.5 μg/ml是IFX 5 mg/kg维持治疗应答的最佳预测指标[6]。针对在IFX诱导治疗期间第14周达到临床缓解的IBD患者，临床研究表明第22周时ITL≤5.5 μg/ml、CRP＞5 mg/L、连续两次ADA＞20 ng/ml是与IBD患者对IFX治疗继发性失应答相关的3个独立危险因素[7]。基线 CRP 水平≤5 mg/L 和白蛋白（albumin，ALB）水平≥35 g/L是预测难治性UC完成IFX诱导治疗后实现无结肠切除生存的独立影响因素[8]。研究表明ITL＜3 μg/ml与IBD患者发生IFX治疗失应答的风险增加有关，且CRP≥12 mg/L对鉴定ITL＜3 μg/ml具有90.0%的特异性[9]，CRP＜5 mg/L是儿童IBD患者接受IFX治疗期间达到生物学缓解的标志[10]。

1.2 粪便炎症性标志物 粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin，FCP）表达具有组织特异性，可反映肠道中性粒细胞活动的情况，是筛查、诊断和监测肠道炎症的非侵入性的最佳生物学标志物。CD患者接受IFX诱导治疗前和治疗后第14周FCP含量均可以预测IBD患者对IFX治疗的原发性失应答[11]。针对IFX维持治疗期间达到临床缓解的CD患者的研究则证实ITL＜2 μg/ml联合FCP＞250 μg/g是预测IBD患者对IFX治疗继发性失应答的最佳指标[12]。研究表明FCP亚基基因S-100A8、S-100A9编码的转录物在治疗无应答患者中呈高表达，抗TNF-α生物制剂诱导治疗后FCP水平较治疗前下降＜70.0%时预测CD患者维持治疗6个月后出现继发性治疗无应答的灵敏度和特异度分别为99.0%和 96.0%[13]；FCP≥294.5 μg/g 时预测 ITL＜3 μg/ml的灵敏度为80.0%，特异度为71.0%[14]。Kolho等[15]研究表明接受IFX治疗的IBD患儿长期预后与诱导治疗期间第2周至第6周的低FCP含量和临床缓解有关。意大利一项临床研究则认为IFX诱导治疗后的FCP含量联合儿童CD活动指数评分可以预测1年后CD儿童患者对IFX的临床应答和内镜应答效果[16]。除FCP外，粪便乳铁蛋白（fecal lactoferrin，FLA）也可作为粪便炎症性标志物，其是来源于中性粒细胞的非特异性炎症反应蛋白。Colman等[17]研究表明接受IFX第4次注射治疗时若FLA＜8.06 μg/g则可预测第14周FCP＜250 μg/g。针对UC患者的研究表明IFX诱导治疗期间第2周时粪便丙酮酸激酶＜50 μg/ml是预测第14周治疗应答的最佳粪便炎症性标志物，准确率达84.0%；第14周时FLA＜3 μg/g则是预测第30周治疗应答的最佳粪便炎症性标志物，准确率达93.0%[18]。

1.3 维生素D 维生素D可以通过多种途径调控炎症因子表达从而干预炎症性疾病进展。Winter等[19]研究表明在IFX治疗前，维生素D正常水平的IBD患者治疗3个月后疾病缓解的概率是维生素D低水平的IBD患者的2.64倍。Mechie等[20]研究表明血清维生素D水平与IBD患者的ITL水平呈正相关，而ITL≥3.1 μg/ml与IBD患者生物学缓解相关。维生素D在肝脏中可通过羟基化作用转化成25-羟基维生素D（25-OH-VD），血清25-OH-VD缺乏与IBD患者住院率增加、疾病加重、类固醇使用、治疗升级密切相关，而单纯补充维生素D并不能使IBD患者血清25-OH-VD达到正常水平[21]。25-OH-VD≤4 ng/ml是抗TNF-α生物制剂治疗失败及发生治疗相关不良事件的危险因素[22]。IBD患者接受IFX治疗前25-OH-VD＜30 ng/ml则是IFX治疗失应答及早期治疗中断的危险因素[23]。

1.4 外周血细胞 嗜中性粒细胞与淋巴细胞之比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）[24-28]、淋巴细胞与单核细胞之比（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）[26，29]、中性粒细胞与血小板之比（neutrophil-platelet ratio，NPR）[30]、血小板与淋巴细胞之比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）[31]是评估亚临床炎症及鉴别UC疾病活动和缓解的标志物，尤其是NLR。NLR是反映亚临床炎症病变的简易标志物，常用于评估癌症和冠心病患者的疾病预后，UC疾病活动期NLR数值明显升高，鉴别UC疾病活动和缓解的最佳截断值为1.91～2.47[24-28]。研究表明UC患者经过抗TNF-α生物制剂治疗54周后，达到黏膜愈合的患者NLR、PLR均可显著低于未达到黏膜愈合的患者[32]。对IFX治疗无应答的UC患者基线NLR可显著高于持续应答患者，基线NLR≥4.49时预测治疗无应答的灵敏度和特异度分别为78.6%和78.3%[33]。与对IFX治疗持续应答的缓解期IBD患者相比，治疗无应答的患者在14周时NLR显著增加，IFX治疗52周内的NLR≥2.75时预测患者52周内发生失应答的灵敏度为93.3%、特异度为84.6%[34]。且多因素分析研究表明NLR是治疗无应答的独立危险因素[33-34]。

2 挽救治疗应答监测

临床医生应用IFX挽救治疗急性重症溃疡性结肠炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）需要把握两个要点：（1）评估患者对类固醇挽救治疗ASUC的应答效果，及时升阶梯采用IFX挽救疗法；（2）评估患者对IFX挽救治疗ASUC的应答效果，及时更换治疗策略。低Hb、低ALB、高CRP、高FCP等炎症性标志物已被证实是药物挽救治疗ASUC失败的独立危险因素[35-40]。类固醇作为ASUC挽救治疗的首选药物之一，如何尽早识别患者对类固醇治疗无应答并升级IFX治疗一直是临床上的一个难点。ASUC患者接受类固醇挽救治疗前溃疡性结肠炎内镜下严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS） 评分＞6 分且治疗第3天FCP＞1 000 μg/g是类固醇治疗失败的独立危险因素[38]。Xie等[40]研究进一步证实基线高FCP含量和高UCEIS评分是ASUC患者类固醇治疗无应答的独立危险因素，ROC曲线分析基线UCEIS评分和FCP预测类固醇治疗无应答的AUC分别为0.85和0.76，基线FCP含量与UCEIS评分相关，因此基线FCP含量可以用作UCEIS评分的替代方案。Gibson等[36]研究表明ASUC患者在类固醇治疗第3天时CRP和ALB的比值＞0.85结合大便频率＞3次/d可提示发生类固醇治疗无应答的风险提高2.90倍。有研究发现ASUC患者在接受类固醇挽救治疗期间，持续CRP≥50 mg/L、ALB≤30 g/L、高UCEIS评分（＞3分）可准确预测患者对类固醇治疗无应答，其中阳性预测值和阴性预测值分别为78.1%和87.1%[37]。对接受类固醇挽救治疗的ASUC患者即时评估基线期疾病状态、持续监测相关指标有利于医生对治疗应答效果进行充分判断，可及时升级IFX治疗策略，避免长期徒劳的类固醇治疗产生的不利影响。IFX挽救疗法对ASUC有效，尤其是皮质类固醇难治性ASUC，但仍存在挽救失败的概率。Syal等[39]研究表明ALB≤25 g/L联合中性杆状核粒细胞计数≥13%对于预测ASUC患者接受IFX挽救治疗后90天内接受结肠切除术的效能较好，其中阳性预测值为100.0%。Beswick等[35]研究表明监测ASUC患者接受IFX挽救治疗后1周内的粪便IFX浓度、FCP含量及Mayo评分可以准确预测患者在治疗12周内是否达到短期临床缓解和接受结肠切除术。目前临床对接受IFX挽救治疗的ASUC患者进行治疗应答监测的意义在于及时推断该患者临床缓解、疾病复发、结肠切除等长期治疗结局，对预计有不良结局的患者尽早行IFX剂量优化、治疗转换和手术干预等，争取改善此类患者生存质量和长期预后。

3 治疗失败风险监测

适时评估IBD患者对抗TNF-α治疗失败的风险并及时更新治疗策略是抗TNF-α治疗监测的另一要点。治疗失败的根本原因是患者对治疗应答的程度不足以控制疾病进展，主要表现在3个方面：（1）维持治疗期间疾病复发，FCP＞160 μg/g对预测IBD患者接受IFX维持治疗期间2个月内出现疾病复发的灵敏度为91.7%，特异度为82.9%[41]。（2）维持治疗期间预后不佳，治疗升级，部分患者治疗升级后仍然应答不良，FCP＞221 μg/g联合 CRP＞2.1 mg/L时可以预测IBD患者接受IFX治疗48周后的不良预后，包括IFX剂量加强、给药频率增加、胃肠道手术干预等[42]；CRP＞10 mg/L，WBC＞8×109/L和 Hb＜125 g/L是 IBD 患者接受IFX剂量优化至10 mg/kg后仍发生诱导缓解失败的独立危险因素[43]。（3）治疗中断前或随访期间疾病控制不佳，致使治疗中断后疾病短期内复发，IBD患者在抗TNF-α生物制剂中断治疗后出现低Hb、低ALB、高ESR、高CRP、高FCP、高 WBC水平等实验室指标异常可增加疾病复发风险，相反的是低ITL水平可减少复发风险[44-45]；大约30%的IBD患者在IFX停药1年内会复发，中性粒细胞计数＞6×109/L、Hb≤145 g/L、CRP≥5 mg/L、FCP＞300 μg/g、ITL≥2 μg/ml是 CD 患者IFX停药后1年内疾病复发相关因素[46]；WBC＞5.25×109/L、FCP＞50 μg/g则可增加CD患者在抗TNF-α制剂停药后的复发风险[47]。2019年一项研究结果表明长期接受IFX维持治疗的IBD患者在IFX治疗中断前1年内ITL≥2 μg/ml与较高的疾病复发风险相关而FCP＜25 μg/g则预示着较低的疾病复发风险[48]。在CD患者IFX停药后随访期间，血清钙卫蛋白＞5.675 mg/L、FCP＞250 μg/g、CRP＞5 mg/L等指标对应的疾病复发风险比分别为3.19、3.56及4.00[49]。

4 小结

在抗TNF-α生物制剂治疗中，炎症性标志物对IBD患者治疗应答的预测效能良好，具有较高的临床应用价值。因此炎症性标志物联合STC有助于早期探查IBD患者对抗TNF-α生物制剂治疗无应答甚至治疗失败的风险，为治疗策略的调整提供指导。然而当前研究的缺陷在于均往往集中于单个指标研究、小样本研究、回顾性研究等，因此未来对炎症性标志物指导抗TNF-α治疗策略调整的研究应着眼于结合炎症性标志物、STC等指标的预测模型构建、大样本研究、前瞻性研究等，以期制定IBD治疗应答相关预测指标动态变化监测标准。