孙鑫 童茂清 楼忠泽 邬丹娟 季蕴辛

失眠障碍（insomnia disorder，ID）是一种常见的睡眠障碍类型，其主要临床表现为入睡困难、睡眠维持困难或晨间早醒。近年来随着多项睡眠监测技术的引入，如多导睡眠监测技术、心肺耦合技术等，越来越多研究指出ID患者睡眠结构改变与认知功能损害存在密切关联。ID症状主要包括患者对夜间睡眠不满意，还可以出现学习困难、记忆力差、反应变慢等，提示ID患者可能存在认知功能损害。认知功能是人脑获取并加工处理信息的能力，包括感知觉、学习记忆、注意力、思维、执行功能等多个方面。研究表明，ID与多个领域认知功能损害有关，如警觉性、复杂注意力、记忆力、执行功能等[1]，即使在ID得到改善后仍有部分患者残留认知功能损害症状[2]，长期ID甚至会增加老年人群发生痴呆的风险[3]。然而，目前关于ID导致认知功能损害的具体机制尚未完全明确。因此，本文对ID患者睡眠结构改变与认知功能损害关系的研究进展作一综述，以分析ID致认知功能损害的内在机制。

1 ID概述

目前各项研究对ID的诊断依据应用较多的是《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》：（1）对睡眠数量或质量表示不满，且存在入睡困难、维持睡眠困难、早醒且不能再入睡等症状；（2）带来痛苦体验或影响日常生活或工作；（3）发生频率为至少 3 晚/周；（4）病程至少3个月；（5）有足够充足的睡眠机会，但仍出现睡眠困难；（6）排除其他睡眠障碍、精神障碍、躯体疾病、药物滥用等导致的ID。相关调查数据显示，约1/3的成年人曾发生过失眠，其中6%～10%达到ID的诊断标准[4-5]；尤其是老年人群的ID患病率明显升高，女性高于男性[6-8]。

2 ID患者的睡眠结构改变

根据美国睡眠医学会发布的《睡眠及其相关事件判读手册》[9]，正常成年人的睡眠可以分为快动眼睡眠（rapid eye movement，REM）期和非快动眼睡眠（nonrapid eye movement，NREM）期两种状态，其中 REM期有明显的眼电活动，脑电活动与觉醒期相似；NREM期可根据脑电波的特点分为1、2、3期。NREM1期以低振幅混合性脑电波为主，包括α波、θ波和β波；NREM2期以θ波为主，还存在特征性的睡眠纺锤波（sleep spindles，SS）和K复合波；NREM3期以低频率高振幅的δ波脑电活动为主。REM期、NREM1期、NREM2期、NREM3期占总睡眠时间的比例分别为20%～25%、2%～5%、45%～50%、20%～25%。

2.1 睡眠结构紊乱 ID患者常抱怨存在入睡时间长、睡眠时间短、睡眠浅等问题，甚至有患者认为自己整夜未睡，但睡眠监测结果显示患者客观睡眠时间虽然明显缩短，但仍长于患者自我报告的睡眠时间[10-11]。这种主客观睡眠差异的产生，可能与睡眠结构紊乱有关。当患者处于浅睡眠阶段时，常常难以判断自己是处于睡眠状态还是觉醒状态；对于ID患者，他们更容易认为自己处于觉醒状态。相关研究已证实ID患者浅睡眠增加，而深睡眠减少。Zaki等[12]对199例ID患者和51名健康志愿者的多导睡眠监测结果进行比较，结果发现ID患者NREM1期、NREM2期睡眠时间明显长于健康志愿者。Fan等[13]对睡眠时间＜6 h的ID患者和健康对照者的多导睡眠监测结果进行比较，结果发现ID患者NREM3期占总睡眠时间的比例明显降低。Bottary等[14]比较了ID患者与睡眠良好者的多导睡眠监测结果，发现ID患者REM期占总睡眠时间的比例明显降低。黄伟伟等[15]比较了ID患者与健康对照者的多导睡眠监测结果，发现ID患者NREM1期占总睡眠时间的比例明显升高，而NREM3期、REM期占总睡眠时间的比例均明显降低。总的来说，ID患者NREM1期、NREM2期占总睡眠时间的比例升高，而NREM3期、REM期占总睡眠时间的比例降低。张轩等[16]应用心肺耦合技术评估睡眠状况，结果发现ID患者稳定性睡眠明显减少，不稳定性睡眠明显增加，与上述多导睡眠监测结果类似。然而，也有研究认为ID患者睡眠结构不存在异常改变，如Muscarella等[17]应用多导睡眠监测技术和体动仪检测并比较了18例ID患者和15名睡眠良好者的睡眠结构，未发现ID患者睡眠结构存在异常改变，但该研究样本量较小。

2.2 SS缺陷 SS是一阵频率11～16 Hz、形似纺锤体的脑电活动，持续时间≥0.5 s，形状酷似“纺锤”，主要出现在NREM2期，少部分出现在NREM3期。Benbir等[18]比较了矛盾性失眠患者与健康对照者的SS活动，结果发现矛盾性失眠患者SS密度明显降低。国内一项研究比较了中重度ID患者与睡眠良好者的SS密度、持续时间及振幅，结果发现ID患者的SS密度明显降低[19]。

3 睡眠结构与认知功能的关系

3.1 睡眠结构紊乱与认知功能损害的关系 相关研究表明，NREM3期睡眠减少对认知功能有不利影响。Kuhn等[20]对20例ID患者和20名睡眠良好者进行Morris水迷宫测验，结果显示ID患者出现明显的学习进度延迟，且较差的学习记忆表现与NREM3期占总睡眠时间的比例明显相关。研究表明，长期记忆的形成是发生在慢波睡眠期间的NREM3期，在该睡眠阶段，海马通过不断地释放信号至大脑皮层网络中去整合记忆[21]，这提示NREM3期睡眠与记忆密切相关。Winer等[22]研究发现，对NREM3期睡眠较少的正常老年人行正电子发射断层扫描检查，更有可能出现β-淀粉样蛋白增加。众所周知，β-淀粉样蛋白沉积是老年性痴呆形成和发展的关键因素，且慢波活动与脑脊液代谢活动先后出现[23]，可以推测NREM3期睡眠减少，则脑脊液清除代谢产物时间减少，进一步导致β-淀粉样蛋白沉积，最终形成认知功能损害。

REM期睡眠减少对认知功能也有不利影响。在一项高智力潜能（IQ≥130）儿童的研究中发现，其具有更长的REM期睡眠[24]。Andrillon等[25]向熟睡的受试者播放声音样本，发现受试者能在REM期学习新的声音。相反的，采用光遗传手段抑制大鼠REM期成体神经发育，会导致突触结构的改变，最终影响记忆巩固[26]。这提示REM期睡眠是促进突触形成的重要阶段，而REM期睡眠的减少不利于ID患者的记忆巩固。

3.2 SS缺陷与认知功能损害的关系 SS被认为参与大脑记忆活动，与记忆巩固密切相关，能够选择性地将清醒时的记忆转化为长期记忆[27]。Schreiner等[28]认为SS与慢震荡的相互作用可促进内源性记忆再激活，帮助记忆巩固。此外，SS与阿尔茨海默病的生物学标志物也存在关联，其密度、持续时间、数量与脑脊液Tau蛋白水平、轴突损伤等相关[29]。Adra等[30]认为SS的振幅、密度、频率及持续时间可以作为预测部分认知功能的生物学指标。在动物实验中发现，SS能够调节树突中的钙离子活动，达到增加大脑皮质突触可塑性的效果[31]，这进一步说明SS通过增加大脑皮质突触的可塑性来达到促进记忆巩固的效果，其密度越高、持续时间越长，记忆巩固效果越好。此外，相关研究认为SS与情绪调节能力有关，SS活动较少的受试者往往存在较多的焦虑及抑郁情绪[18]。

3.3 其他脑电波异常与认知功能损害的关系 NREM期的慢震荡活动及δ波、γ波异常等对认知功能也有不利影响。Kim等[32]通过抑制慢震荡后，大鼠的学习效率下降；而抑制δ波后，大鼠的学习效率反而上升；提出慢震荡及δ波竞争性地作用于记忆巩固和遗忘。研究发现，经颅磁刺激手段调节γ波振荡8周可以有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能[33]。

4 小结

ID是广泛存在的公共健康问题，长期ID可能造成认知功能损害，甚至增加痴呆的发生风险。现有研究尚无法明确ID导致认知功能损害的确切机制，故本文通过阐述ID患者睡眠结构变化以及其与认知功能损害的关系来分析内在机制。总的来说，ID患者存在睡眠结构改变，包括NREM3期、REM期占总睡眠时间的比例明显下降以及SS缺陷等，这些改变与认知功能损害明显相关。NREM3期睡眠可反映大脑清除代谢产物的过程；REM期是促进突触形成的阶段；SS可增加大脑皮质突触的可塑性，调节情绪控制能力。今后仍需要大样本研究来明确睡眠结构与认知功能之间的关系，寻找能够用于通过早期识别ID患者认知功能损害的睡眠指标，达到预防或减缓ID患者认知功能损害的目的。