陈 烨，代洪爽，王 铭，王小涵，张荠芳，何梓煊，崔永生

(1.辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036；2.沈阳城市学院 商学院，辽宁 沈阳 110112)

0 引言

Tafasitamab是一种Fc增强的人源性单克隆抗体，它以CD19为靶点，对自然杀伤细胞(NK)介导的巨噬细胞具有抗体依赖性吞噬作用(ADCP)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和直接细胞毒性[1].免疫调节药物来那度胺可以抗癌细胞增殖和抗血管生成，并且能增强NK细胞的活性.

复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)是成年人中最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，其主要特征是淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓或其他器官中的恶性B细胞迅速增长[3].在美国，每年大约有1万名患者被诊断为r/r DLBCL[4].r/r DLBCL的患者在一线治疗后的预后效果很差[5]，大多数患者由于年龄和并发症等原因不能进行自体干细胞移植(ASCT)，但是通过与B细胞恶性肿瘤表面的CD19抗原结合，能很好地改善预后效果[6].CD19是一种在B细胞表面表达的抗原，它可以增强B细胞受体信号传导，常作为多种B细胞恶性肿瘤治疗突破口.

1 临床药理毒理学

1.1 作用机制

Tafasitamab是一种具有特异性的工程Fc变异区域的抗体，可以增强免疫效应功能，例如ADCC.免疫效应功能包括自然杀伤细胞激活、细胞毒性物质和炎症介质的释放[7].Tafasitamab是一种可以将S239D和I3332E突变整合到人源性抗原CD19免疫球蛋白的Fc区域的单克隆抗体[8].S239D/I3332E组合显示，当存在多重靶点的时候，Tafasitamab对FcγRⅢa受体的临床前亲和力增强.Tafasitamab在小鼠异种移植模型中，除了具有增强ADCP和抗增殖活性的作用外，也对几种淋巴瘤和白血病细胞系的ADCC高度增强.通过对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的进一步研究，研究者们揭示了NK细胞作为免疫效应物的重要性[1].与阿伦珠单克隆抗体、利妥昔单克隆抗体和奥法木单克隆抗体相比，Tafasitamab对NK细胞具有重要作用.

1.2 药效学研究

Tafasitamab与B细胞表面抗原CD19结合，然后通过ADCC和ADCP作用介导B细胞裂解.与抗原CD19 IgG1类似物相比，Tafasitamab体外ADCC作用增强了100～1 000倍，但ADCC效果与细胞表面CD19数量无关.与IgG1类似物相比，急性淋巴细胞白血病(ALL)和套细胞淋巴瘤细胞也出现ADCC增强.在巨噬细胞中，Tafasitamab比IgG1类似物的体外ADCP高10倍.

在Tafasitamab的Ⅰ期研究中，27名r/r CLL/SLL患者的数据表明，Tafasitamab不会导致CLL细胞上CD19表达的缺失.在最后一次服用Tafasitamab的84 d后，CD19的中位表达量为109%(范围为71%～166%).在淋巴瘤细胞系和自体淋巴瘤细胞中，服用来那度胺后可使Tafasitamab对肿瘤细胞的抑制性增强3～5倍[9]

1.3 药动学研究

Tafasitamab的平均半衰期约为16 d，患者的血药浓度在40～50 d后达到稳态，血药浓度达稳态时的平均最大血药浓度(cmax)为500 μg/mL[10].基于这些数据的药动学模型显示，每周给药150 μg/mL，血药浓度将维持在谷水平150 μg/mL[3]，只有1/92(1%)的患者在治疗期间检测到抗药物抗体，这表明Tafasitamab的免疫原性非常低[11].

2 临床研究

2.1 复发性或难治性DLBCL

在2016年进行的一项Ⅱ期L-MIND(NCT02399085)研究中[12]，科研人员从10个国家的35个医院招募了81名r/r DLBCL患者[13].患者在12个周期(每个周期为28 d)内进行口服25 mg/d来那度胺和静脉注射12 mg/kg Tafasitamab的联合治疗，然后接受Tafasitamab单药治疗[14].

截至到2018年11月30日，在接受联合治疗的81名r/r DLBCL患者中，其中80名患者接受了Tafasitamab和来那度胺的联合治疗(1名仅接受Tafasitamab的治患者被排除在活性分析之外).患者中位年龄为71岁(范围：41至86岁)；55%为男性，所有患者都曾接受过以CD20为靶点药物的治疗[12].治疗包括联合使用Tafasitamab和来那度胺12个周期(28 d/周期)，然后使用Tafasitamab治疗，直到疾病稳定.Tafasitamab静脉注射剂量为12 mg/kg，约2 h[15].研究结果显示，客观缓解率(ORR)为58.8%(n=47/80)，完全响应为41.3%(n=33/80)，部分响应为17.5%(n=14/80).反应期中位数(MDOR)为34.6月(95% CI：26.1-NR).中位总生存期(MOS)为31.6月(95% IC：18.3-NR)，中位随访期为31.8月.中位无进展生存期(MPFS)为16.2月(95% CI：6.3-NR)，中位随访期为22.6月[16].

在先前r/r DLBCL患者中的研究显示，使用CAR-t细胞治疗的客观反应率为52%～82%，但89%～95%的患者会出现3级及以上严重不良反应[17]，来那度胺单药治疗的客观反应比例为28%[18].而Tafasitamab和来那度胺联合治疗使60%的患者产生整体客观反应，43%的患者产生完全反应[19].

2.2 复发性或难治性CLL

在2016年研究人员进行了一项Ⅱ期、两队列、开放标签、多中心研究(NCT02639910)[20]，来评估 Tafasitamab 与 Idelalisib 或与 Venetoclax 在成人复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(r/r CLL/SLL)患者中的安全性和初步疗效[21].截止到2018年11月9日，A组共有11名患者，ORR(客观缓解率)为90.9%(完全缓解率(CR)=9.1%，部分缓解率(PR)=81.8%)，11名患者的病情均得到了控制，8名患者出现轻微后遗症，其中1名患者在第14个周期时轻微后遗症消失[22].B组有13名患者，观察时间中位数为4.6月，都接受至少1个剂量Tafasitamab的治疗.11名患者参与Tafasitamab和Venetoclax的联合治疗.其中10名患者进行了为期5周的联合治疗，达到每日全剂量的Venetoclax，1名患者随后接受了Acalabrutinib治疗.先前治疗组的中位数为3个(范围为1～4)，13名患者都进行BTKi治疗[20].2名患者(15%)因在Tafasitamab单药治疗期间出现的输注相关反应而终止参与研究.1名患者(8%)因撤回知情同意书而停止参与研究.3名停用的患者未接受反应评估.10名患者正在进行治疗，其中有1名患者出现C4D1基线后肿瘤反应评估[23].

研究显示，Tafasitamab与Venetoclax或Acalabrutinib联合治疗的安全性和耐受性普遍在r/r CLL患者可接受的范围内，并表现出了不错的抗肿瘤活性[24]，Tafasitamab联合治疗r/r CLL是一项值得进行的研究.

2.3 复发性或难治性NHL

为了评估Tafasitamab对复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和治疗效果，有研究机构进行了Ⅱa期临床研究(NCT01685008).治疗方法为静脉注射12 mg/kg Tafasitamab，时间持续8周[10].共有92名患者接受试验：r/r DLBCL(n=35)、滤泡性淋巴瘤(FL；n=34)、惰性非霍尔淋巴瘤(iNHL；n=11)和套细胞瘤(MCL；n=12).r/r DLBCL的持续应答中位时间为20.1月，滤泡性淋巴瘤的中位缓解持续时间为24月.r/r DLBCL和FL的中位无进展生存期分别为2.7月(95% CI：2.1～13.2月)和6.6月(95%CI：5.3～20.5月)[10].r/r DLBCL和FL在12月时的无进展生存期比率分别为34.3%和39.2%.在利妥昔单抗难治性和非难治性患者中也观察到类似的无进展生存期[25].研究人员在5/9的r/r DLBCL、4/9的FL和2/3的iNHL患者中持续治疗了12月[25].9名患者的治疗正在进行(其中5名超过26月)[26].利妥昔单抗难治性疾病患者与非难治性疾病患者表现出相似的反应率和无进展生存时间[10].常见的不良反应是输注相关反应(12%)和中性粒细胞减少症(12%).1名患者经历了4级输注相关反应，8名患者(9%)经历3或4级中性粒细胞减少症，但目前并没有与治疗相关的死亡报告[10].

3 不良反应概况

3.1 输注相关反应

Tafasitamab可引起输注相关反应，在L-MIND中，81名患者中有6%出现输注相关反应，80%的输注相关反应发生在第1或第2周期[12].反应症状包括寒颤、潮红、呼吸困难和高血压，这些不良反应可通过暂时中断输注或支持性药物治疗得到控制.需要注意的是，应在开始静脉滴注前给患者服用预用药物，输液时要监护病人，并根据输注相关反应的严重程度，中断或中止Tafasitamab的静脉注射治疗.

3.2 骨髓抑制

Tafasitamab可导致严重的骨髓抑制[27]，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血[28].在L-MIND中，25%的患者出现3级中性粒细胞减少症；25%的患者出现4级中性粒细胞减少症，其中3.7%的患者因中性粒细胞减少症停止治疗[12].

3.3 感染

患者在接受Tafasitamab的治疗期间和最后一次给药后发生了包括机会性感染的致命感染.在L-MIND中[29]，81名患者中有73%出现了感染，常见的感染是呼吸道感染(24%)、泌尿道感染(17%)、支气管炎(16%)、鼻咽炎(10%)和肺炎(10%).在81名患者中有30%发生3级以上感染，常见的3级及以上级别的感染是肺炎(7%)，有2.5%的患者在出现了感染症状后死亡.

3.4 胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，当对孕妇给药时，Tafasitamab可能导致胎儿B细胞死亡.因此必须告知孕妇药物对胎儿的潜在风险，并建议女性在接受Tafasitamab治疗期间和距离最后一次给药后至少3月内使用有效的避孕措施.

由于来那度胺会导致出生缺陷和未出生婴儿的死亡，因此严禁对孕妇进行Tafasitamab和来那度胺的联合使用[30].

4 用药注意事项

4.1 适应症

Tafasitamab与来那度胺联用可用于治疗r/r DLBCL成年患者，包括由低级淋巴瘤引起的r/r DLBCL，以及不符合自体干细胞移植(ASCT)条件的患者[16].

4.2 规格与推荐用法

静脉输注的剂量根据实际体重而定，建议Tafasitamab的剂量为12 mg/kg，静脉注射约2 h.第1个周期的第1、4、8、15和22 d服用Tafasitamab；第1个周期第4 d给予额外负荷剂量.第2～3个周期的第1、8、15和22 d，以及第4个周期的第1 d和第15 d进行Tafasitamab和来那度胺联合用药，然后继续将Tafasitamab作为单药治疗，直到疾病有所好转或出现不可接受的毒性.全程不超过12个周期(每个周期28 d)，如表1所示[10].

4.3 推荐预用药

为了减少输注相关反应，应在开始静脉输注前30 min至2 h服用预用药.预用药包括组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂和糖皮质激素等药物[12].对于在前3次输液过程中没有出现输注相关反应的患者，在随后的输液过程中可以不再服用预用药，如果患者出现输注反应，需在后续输注前服用预用药.

4.4 因不良反应调整剂量

根据L-MIND[12]，当发生2级不良反应时，立即中断输液并处理.一旦症状消失或降至1级，以不超过反应发生率的50%恢复输注.如果患者在1 h内没有出现其他不良反应，且生命体征稳定，则可在耐受的情况下，逐渐增加输注速率至不良反应发生的速率.

当发生3级反应时，立即中断输液并处理症状.一旦症状和体征消失或降至1级，以不超过反应发生率的25%恢复输注.当出现4级(生命威胁)不良反应时，立即停止输液，并永久停止使用Tafasitamab.

当出现骨髓抑制时，血小板数下降到50 000/mcL及以下，停止注射Tafasitamab和来那度胺，每周监测全血计数(CBC)，直到血小板数达到50 000/mcl及以上[31]，重新使用Tafasitamab和来那度胺进行治疗[30].

5 特殊人群用药

5.1 妊娠与哺乳

当对孕妇给药时，Tafasitamab可能导致胎儿B细胞死亡.母体中存在免疫球蛋白G(IgG)，单克隆抗体可以通过胎盘转移，Tafasitamab可能导致胎儿CD19阳性免疫细胞的死亡.因此在血液学评估完成之前，应当推迟对宫内接触Tafasitamab的新生儿和婴儿接种活疫苗.Tafasitamab与来那度胺联合给药长达12个周期，来那度胺会对胚胎或胎儿造成严重损害，所以禁止在怀孕期间使用[32].

目前没有数据证明母乳中存在Tafasitamab，也没有证据表明Tafasitamab对母乳喂养的儿童或母乳量存在影响.建议妇女在使用Tafasitamab治疗期间以及最后一次给药后3个月内不要母乳喂养婴儿.

5.2 儿童与老年使用

对儿童患者使用Tafasitamab的安全性和有效性尚未确定.

81名在L-MIDE中接受Tafasitamab和来那度胺的患者中，72%为65岁及以上，38%为75岁及以上.65岁及以上的患者比年轻患者(39%)有更严重的不良反应(57%).

6 展望

综上所述，Tafasitamab作为CD19的单克隆抗体，可用于治疗复发性或难治性r/r DLBCL，具有较好的疗效，为患者提供了一种新的药物选择.该药作为美国批准的第一个复发性或难治性r/r DLBCL二线治疗药物，挽救了大量不能进行自体干细胞移植患者的生命.