中医药对周围神经损伤修复的研究进展

2022-11-19谢翠梅许林杰钱长晖

中国民族民间医药 2022年17期

谢翠梅许林杰钱长晖

福建中医药大学中西医结合学院，福建福州 350122

周围神经损伤是指由于外力作用，如挤压伤、牵拉伤、挫伤、医源性损伤等因素导致周围神经传导功能受损，肢体出现运动障碍(如肌肉瘫痪、肌肉萎缩、肌张力低下)、感觉障碍(如疼痛、麻木等)、反射异常(如腱反射减弱或消失)和自主神经功能障碍等[1-3]。由于其病因和表现形式多样化，周围神经损伤一直是医学研究领域的难点。目前治疗周围神经损伤的措施包括手术、激素和止痛药等，但还存在一些不足之处，如手术创伤较大，药物副作用明显，甚至有些药物具有成瘾性[4-5]等。因此寻找安全有效的治疗方法是当前研究关注的热点。近年来，中医药治疗逐渐受到研究者重视，虽然中医理论中未明确提及“周围神经损伤”概念，但中医强调辨证施治，通过对患者临床表现的分析，加以对症治疗，取得不错的疗效。本文从中医药角度出发，对周围神经损伤病因病机的中医学认识以及中医药治疗方法进行初步探析。

1 中医学对周围神经损伤病因病机的认识

周围神经损伤的中医病因病机复杂，通常按“伤筋”“痹证”“痿证”等进行讨论，亦合而论之。

“伤筋”多由外伤所致，如跌打损伤、烧伤烫伤、金刃损伤、强力压拉等导致气滞血瘀，经络不通。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》指出“千般灾难，不越三条……三者，房室、金刃、虫兽所伤，从凡详之，病由都尽”。《医林改错》提到“夫金疮愈已后，肌肉充满，不得屈伸者，此由伤绝经筋，荣卫不得循行也”。《理伤续断方》提及“扑打伤损，骨碎筋断……筋萎力乏，左瘫右疾，手足缓弱”。由于肢体“伤筋”，筋脉失于濡养，出现肌体麻木、疼痛等感觉障碍。

“痹证”多为正虚卫外不固、感受风寒湿等外邪或痰瘀产物留滞经络所致。《景岳全书》提出 “痹者闭也, 为气血为邪所闭, 不得通行而病也”。《素问·痹论》指出“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈而不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒”。《素问·长刺节论》提及“病在筋，筋挛节痛，不可行，名为筋痹”。这些观点阐述“痹症”的常见病机是气血运行不畅。由于长时间气血不和，可引起淤结，经脉失养，神经受压，出现疼痛、肌肉萎缩等感觉与运动功能障碍。

“痿证”多由先天不足、后天失养、饮食劳倦、久病体虚以及外感温热毒邪等使五脏虚损、气血津液亏耗、肌肉筋脉失其濡养所致。《素问·生气通天论》提及“因于湿，首如裹，湿热不攘……大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿”。《诸病源候论》提及“风入于夹口之筋也，足阳明之盘……而风因乘之，使其经筋急不调……”。这些医著指出外邪可引起“痿证”，表现为肢体筋脉弛长、肌肉萎缩无力，甚至瘫痪。《医宗金鉴》中“阳明无病不能成痿”强调脾胃脏腑亏损对“痿证”的影响，由于脾主升清、主运化、主肌肉。若脾胃亏虚，脾气升清受阻，气血生化无源，肌肉无以温煦，则四肢麻木不仁。《素问·脉要精微论》《金匮要略》提及肾精亏损对“痿证”的影响，指出“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣”“骨伤则痿”，由于肾主骨，筋附于骨，肾对筋骨有充养作用。若肾精亏虚，无以主骨养筋，会使骨软麻木、经络不通、筋脉失养等，造成痿病。

2 中医药对周围神经损伤的治疗

周围神经损伤常为瘀血痹阻经脉, 气血不能通达肢体，进而影响脾、肾、胃等脏腑功能, 使精气血化源虚弱, 不能濡养筋骨所致，故治疗可从中医理、法、方、药进行辨证论治，选取以祛除癖邪, 补养脾胃, 益气养血，通经活络之中药或一些中医外治法，如针灸、推拿、中药熏洗等。中医药治疗周围神经损伤具有疗效确切、多靶点作用和毒副作用弱等优势。

2.1 单味药近年，基础实验和临床疗效研究结果提示许多单味药如黄芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等能够促进周围神经损伤修复。

2.1.1 黄芪黄芪味甘能补，性温能升，为补气升阳之要药，能升举阳气。《本草汇言》曰“贼风之疴，偏中血脉，而手足不随者，黄芪可以养筋骨”。周围神经损伤多为气血失调至瘀血痹阻经脉而筋骨不得濡养所致，黄芪补气力强，气性则血行，气滞则血滞，故黄芪可用治血痹、肌肤麻木不仁等周围神经损伤的症状。刘儒森等[6]发现黄芪对兔周围神经再灌注损伤具有保护作用，能够清除自由基，抵抗脂质过氧化反应。李文忠等[7]研究表明黄芪注射液可以加快家兔坐骨神经传导速度，延缓动作电位传导衰减时间。赖洪华等[8]、FANG Wenkuei 等[9]发现黄芪可促进体外培养的施万细胞增殖和迁移。通常而言，施万细胞的数量增多、活性增强有利于周围神经损伤恢复。

2.1.2 川芎川芎为血中之气药，其辛散温通、芳香走窜，善于行散开郁、通行血脉，能温散风寒、祛除湿浊，既可治肢体麻木不仁、半身不遂之证，又可治肢体关节疼痛，活动不利之证，故适用于治疗周围神经损伤。川芎嗪是川芎的主要活性成分。高云等[10]发现川芎嗪能够通过抑制P2X3受体表达上调而对神经病理痛模型大鼠的机械痛敏和热痛敏发挥抑制作用。罗伟等[11]用川芎嗪注射液治疗坐骨神经切断缝合模型的大鼠，发现反映坐骨神经运动能力的坐骨神经功能指数改善，神经支配的靶肌器官重量增加。

2.1.3 枸杞枸杞甘平质润，补肾益精，养肝明目，补充血旺，使筋骨强健，血脉通利。枸杞多糖是枸杞的主要活性成分。刘宏鹏等[12]用枸杞多糖灌服坐骨神经卡压模型小鼠，发现枸杞多糖可以降低其漏网率，加快其神经传导速度，促进神经功能恢复。刘思阳等[13]发现枸杞多糖治疗可使坐骨神经的髓鞘蛋白P0和髓鞘碱性蛋白MBP表达增高，髓鞘相关糖蛋白MAG表达降低，提示枸杞多糖可以减少髓鞘脱失和轴突损伤, 起到保护周围神经的作用。范洪伟等[14]发现枸杞多糖对大鼠坐骨神经切断后产生的自噬现象和创伤性神经瘤形成有抑制作用。程爱佳[15]发现枸杞多糖增加了坐骨神经损伤小鼠的腹腔巨噬细胞吞噬率、脾脏淋巴细胞增殖速度及血清IL-2与IL-12含量，提示其具有降低坐骨神经损伤小鼠的机体免疫反应的功能。摆茹等[16]、CAO Shumei等[17]及吴庆秋[18]的研究提示枸杞多糖可以改善坐骨神经损伤大鼠的微环境氧化应激状态、保护培养的神经细胞免受氧化应激损伤而减少其凋亡。

2.1.4 牛膝牛膝味苦泄降，性善下行，能入血分，善化血滞，又入肝、肾经，走而能补，既能活血化瘀、通利关节，又能补益肝肾、强健筋骨，可用于治疗肝肾不足、痹痛日久、腰膝疼痛，是一味具有广泛药效的活血化瘀药[19]。刘小君等[20]研究表明牛膝可改善坐骨神经夹伤导致的神经病变，促进大鼠周围神经损伤后形态和功能恢复。姜纯一[21]发现牛膝提取物可通过增加坐骨神经切断模型大鼠的热痛阈值、坐骨神经功能指数、复合肌动作电位幅度、再生有髓神经纤维髓鞘厚度和板层数目及腓肠肌肌纤维横截面积，促进神经生长和损伤修复。袁颖[22]研究牛膝活性成分——牛膝多肽，发现其可以促进坐骨神经夹伤模型大鼠的神经轴突再生和髓鞘形成。牛膝多肽对体外培养的神经元能够发挥保护作用，其可能是通过差异调节NR2A和NR2B[23]、抑制谷氨酸受体过度激活、抑制Caspase-3依赖的线粒体凋亡通路[24]等途径实现。

2.1.5 葛根葛根归脾、胃经，甘辛性凉，轻扬升散，具有发热解表，解肌退热之功，长于缓解外邪郁阻、经气不利、筋脉失养所致的疼痛。谢恒韬等[25]发现葛根素可以改善外周神经损伤导致的大鼠机械痛敏和热痛敏，该镇痛作用可能与抑制神经性疼痛大鼠内Trpv1和Trpa1的表达有关。张丽玮[26]、曾小红[27]及王凌霄等[28]发现葛根素可以改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状、血液流变学、神经传导速度。王德华等[29]、邝石峰等[30]指出葛根素可以减轻周围神经缺血再灌注损伤模型动物的神经轴突肿胀和髓鞘溃变情况。

2.1.6 其它单味药目前发现当归、丹参、夏天无、银杏等单味药也具有促进周围神经损伤修复的作用。杨万同等[31]发现当归能减少自由基含量，改善血液循环，改善大鼠机械损伤后运动功能，促进运动神经元的存活。姚鹏等[32]发现经丹参治疗后，大鼠ICAM-1表达降低，坐骨神经超微结构的病理改变明显改善，神经传导速度加快。钱长晖等[33]发现夏天无可改善坐骨神经夹伤小鼠的微环境，促进再生神经纤维生长和改善腓肠肌萎缩程度。ZHU Z等[34]的研究表明银杏具有促进施万细胞对周围神经导管的引导、促进新生血管形成等作用，可用于治疗周围神经损伤。

2.2 复方药复方药的研究得到广泛重视，一些经典方、自拟方在临床上用于治疗周围神经损伤。

2.2.1 补阳还五汤补阳还五汤出自清代王清任的《医林改错》，是治疗偏瘫的著名方剂，由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花组成。方中重用黄芪，取其力专性走，周行全身，以助推诸药之力使气旺血行，淤去络通，则“痹症”“痿证”得以缓解。马兴智等[35]、田华和耿宝剑[36]探讨补阳还五汤对周围性面瘫的临床疗效时，发现其能改善面肌功能。孙伯欣和李羚青[37]、姚祈[38]发现补阳还五汤通过改善血流变和微循环、提高神经供血供氧能力、修复受损神经纤维，缓解糖尿病周围神经病变引起的麻木、疼痛等症状。赵岩等[39]发现补阳还五汤能够缓解创伤性周围神经损患者的临床症状，提高肌电图中神经传导速度。姚思成等[40]发现补阳还五汤可增加大鼠坐骨神经横断吻合术后微管相关蛋白-2、神经丝蛋白、生长相关蛋白-43表达，促进神经再生。CHEN Xi等[41]、陈云欢等[42]的研究表明补阳还五汤具有神经保护作用，其可能通过激活PI3K/Akt/Bad和Jak2/Stat3/Cyclin D1信号通路，抑制caveolin-1的表达，增加HES1的表达，上调LAMP2蛋白的表达等途径发挥作用。

2.2.2 黄芪桂枝五物汤黄芪桂枝五物汤始载于《金匮要略》，由黄芪、大枣、桂枝、芍药、生姜五味药物组成。该方中，君药黄芪，甘温益气固表；臣药桂枝、芍药，养血和营，温经通痹；佐药生姜辛温，疏散风寒，使药大枣甘温，养血益气。温、补、通、调并用，诸药合用共奏活血通络，益气温阳，和营通痹之功效，故可用于周围神经损伤的诸多症状。周雯等[43]、方颖等[44]的研究发现黄芪桂枝五物汤可以减轻糖尿病周围神经组织炎症损伤，抑制NF-κB激活，减少促炎因子IL-1β、TNF-α表达，提高抗氧化剂硫氧还蛋白表达，促进受损神经的修复与再生。沈婕等[45]采用黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂引起神经毒性症状的结肠肿瘤患者，取得较好的临床疗效。

2.2.3 复方红芪减方或提取液复方红芪减方为自拟方剂，由红芪、淫羊藿、地龙、赤芍、当归、川芎、桃仁、红花等药组成。方中重用红芪，其用量占全方一半，红芪能补气升阳，生津养血，行滞通痹。余药中赤芍、当归、川芎、桃仁、红花等都能活血化瘀通经，诸药合用具有益络补肾、活血化瘀之功效，可用于治疗气血失调、脏腑亏损所致的“伤筋”“痹证”“痿证”等症状。姜保国等[46]发现复方红芪提取液可促进施万细胞增生及分化。张殿英等[47]指出复方红芪提取液能够改善周围神经损伤动物的微循环，防止神经元变性、坏死，促进其早期恢复。杨德梅等[48]发现复方红芪减方提取液可以通过促进bFGF、NGF和Trk的表达，促进周围神经再生。

2.2.4 其它复方药目前，文献报道某几类的复方药也运用于周围神经损伤后的治疗。独活寄生汤是治疗气血亏虚、痹症不和的良方，其具有镇痛、增加血管通透性、改善微循环抗氧化和清除自由基等作用。康国锐和凌宇[49]运用独活寄生汤联合中药熏蒸治疗桡骨中上段骨折术后桡神经损伤，取得较好治疗效果。谷宁等[50]运用自拟通络活血汤治疗化疗后周围神经损伤，临床疗效显著。郑雨中等[51]用黄龙通络汤组治疗坐骨神经损伤模型大鼠，发现其坐骨神经功能指数、神经传导速度恢复率、复合肌肉诱发电位振幅恢复率和WWT恢复率均改善。

2.3 针灸中医学认为针灸具有“疏通经络，调和气血”的作用，可通过疏通全身经络，调和气血运行，使损伤部位得到气血温养，从而改善肢体痿软、肌肤麻木不仁等症状。临床研究提示针灸对周围神经损伤有明显疗效，韩阳等[52]以针刺治疗周围神经损伤患者取得较好治疗效果。陈怡然[53]发现针刺可以调节JNK信号通路，抑制c-Jun磷酸化，使Bcl-2/Bax基因和蛋白的比值增高，Caspase-8和Caspase-3基因和活化蛋白表达减少，抑制神经细胞凋亡。李秋莎[54]实验发现针刺可以调节坐骨神经钳夹模型大鼠脊髓背根神经细胞中Fas、Fas L的表达。李佩佩[55]、张秋红[56]的研究表明针刺可以抑制脊髓中抑制性生长因子Nogo-A蛋白和MAG的释放，增加脊髓中GAP-43与NCAM的合成与分泌,进而促进周围神经损伤后神经再生与修复。

2.4 推拿《素问》中提到“盖按其经络，则郁闭之气可通，摩其壅聚，则瘀结之肿可散也”。推拿是治疗周围神经损伤的一种常见治疗手法，因其治疗效果明确而广泛应用。吴帅等[57]用坐骨神经损伤模型大鼠进行动物实验，发现“三法三穴”的推拿干预手法有助于周围神经损伤引起的感觉过敏恢复正常。推拿对周围神经损伤大鼠的修复可能与提高背根神经节中cAMP、PKA表达[58]、增加背根神经节中NT-3、TrkC的表达、激活NT-3与TrkC结合后的神经元保护和神经再生[59]有关。

2.5 中药熏洗根据经络学说中“经脉所通，主治所及”，在水化、加热的作用下，皮肤组织渗透性可能增强，因此采用中药熏洗的方法，可以使药物成分直达病所，加速血液循环、疏通经络，进而有效缓解周围神经损伤症状。曾豆云等[60]通过观察中药熏洗对糖尿病周围神经损伤的治疗，发现其可改善糖尿病周围神经病变患者临床症状，促进其功能恢复。覃双来和胡作为[61]用中药熏洗治疗奥沙利铂所致神经毒性，发现其疗效明显且安全性高。