方雨婷 柳 直2* 张双明3 姚五平2 王宇杰 张 璇

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730000；3.甘肃天水市中医医院，甘肃 天水 741000

腱骨愈合(tendon bone healing，TBH)是指移植的肌腱或韧带与骨面接触后经过Sharpey纤维、纤维软骨的钙化形成致密纤维组织将移植物包绕连接并固定到骨面，形成腱骨界面的过程。肌腱/韧带损伤已经成为危害全人类的疾病，中国每年行韧带重建术的患者约10万人。在美国，每年超过20万人发生肌腱损伤,膝关节损伤的患者中韧带撕裂占50%以上,肩袖损伤约25万人[1-3]。手术重建是肌腱/韧带损伤的主要治疗方法，但术后肩袖再撕裂高达20%～94%,前交叉韧带(anterior cruciate ligament, ACL)重建术后二次手术率10%[4-5]。手术失败的原因主要是腱骨结合处的愈合效果不佳，所以ACL重建术后TBH是影响患者康复及预后的关键问题之一,故而，促进TBH一直是运动医学组织再生领域研究的热点。西医主要是通过生物和物理技术进行治疗，但是这些治法存在技术、伦理等缺点[6-8]，若疗效差需要再手术。相比之下，中药特色治疗更具优势[9]。ACL重建术后腱骨愈合机制与肌腱在骨内成骨钙化有关，并且成骨方式以软骨内成为主，肾主骨生髓，肾藏精，精生髓，髓养骨。补肾中药有诱导成骨分化、促进骨质钙盐沉积、促进骨强度等作用。本文试从中医“肝肾同源”的角度去认识补肾活血法对ACL自体肌腱重建术后TBH的机理，为TBH的临床中医药治疗提供理论指导。

1 “肝肾同源”理论源流

现有文献最早记载“肝肾同源”理论见于《黄帝内经》，本书阐述了肝、肾的生理、病理及二者之间的联系。《素问·阴阳应象大论》记载：“肾生骨髓，髓生肝。”指出了肝肾在生理上滋养的关系。《灵枢·本神》记载：“肝藏血，血舍魂，肝气虚则恐。”《素问·阴阳应象大论》记载：“怒伤肝……恐伤肾。”由此可见，肝血不足，肝气生化匮乏，人易惊恐，恐惧不消则伤肾，肾之精血化生受影响则骨酸萎厥，二者在病理上相互影响[10-11]。“肝肾同源”理论蓬勃发展于汉唐金元时期，此时期，众多医家结合临床实践确认了肝肾之间的病理关系。孙思邈《备急千金方·肝脏脉论》中记载：“病先发于肝者……三日至肾……”“是肝之乘肾，子之乘母，为实邪，虽病自愈。”由于肝肾生理病理上相互转化，故治疗骨折筋伤应该补养肝肾。李东垣首次提出“肝肾同治”的治则。朱丹溪《格致余论》提出“肝肾同源，藏泄互用”观点。“肝肾同源”理论在明清时期形成体系。明代《医宗必读》记载：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾。”“古称乙癸同源，肾肝同治……愈知乙癸同源之义矣。”肾属水，肝属木，水生木，肾为肝之母，即二脏为母子关系，母子相生、母病及子、子病及母，可见肝肾二脏虚实密切相关，相互制约，所以治疗上要注重肝肾同治，自此标志着“乙癸同源”即“肝肾同源”理论形成。清代《目经大成》记载：“肾应北方壬癸，肝应东方甲乙，补水所以制火，气即火，火即气，则又是乙癸同源矣。”根据五脏配天干，乙是指肝，癸是指肾，肝和肾内均藏相火，相火同源于命门，肝脏主要储藏血，肾脏主要储藏精，精和血可以互相转化和相互资生，所以乙癸同源又称为肝肾同源、精血同源。

“肝肾同源”理论不仅在古代有众多学家的解读应用，而且近现代实验研究从现代细胞生物解剖角度证实了肝肾同源理论。陈攀等[12-13]实验研究认为肝肾之间互根互用关系实质为对海马神经干细胞的增殖、迁移及分化的协调平衡调控作用，而且在机体疾病或损伤后的修复过程中有重要的作用。高翔等[14]研究表明肝肾互滋分子机制可以通过激活细胞信号通路，使蛋白积累并进入细胞核，同时激活下游靶基因。补肾阳中药能调节甲状腺机能减退大鼠体内核酸代谢、保护肝脏减少肝细胞结构损害[15-16]。李瀚旻[17-22]提出并证实了肝肾同源于脑、下丘脑—垂体—肝轴、神经—内分泌—免疫网络、神经—内分泌—免疫—肝再生调控网络、髓—肝转化细胞组织微环境。

中医学的筋包括肌腱、韧带和筋膜，筋具有连接和约束骨节的作用。韧带损伤后进行韧带修复或重建术属于中医学“筋伤、筋断”范畴。重建术后韧带与骨接触界面的修复愈合为TBH。TBH与中医学中的筋骨病相似，其病位在筋和骨。筋附着连接于骨上，筋包绕于骨周围，与骨共同形成关节，筋主导着关节屈伸运动。肝主藏血在体合筋，肝之气机调畅、肝血充足则濡养筋，使其生理功能正常。肾脏主藏精，肾主骨生髓，髓生肝，肝肾同源，肾之精气充盛则骨强筋柔[23]。《灵枢·痈疽》记载：“骨伤则髓消……血枯空虚，则筋骨肌肉不相荣……藏伤故死矣。”肾之精气不足或肝之血匮乏，则肝肾精血亏虚，则筋骨难得濡养，从而可致筋骨病。《素问·调经论》曰:“病在筋,调之筋；病在骨,调之骨。”肝肾在生理病理上关系密切且相互影响,所以筋骨病重点在调理肝肾[24]。中医药治疗应重视“筋骨并重”,治疗TBH当以补益肝肾为治则,肝肾之间相互滋养、精血相生,则筋骨营血充盈，从而促进愈合。

2 肝肾同源与TBH的关系

《诸病源候论》云:“肝主筋而藏血，肾主骨而生髓，虚劳损血耗髓，故伤筋骨也。”肝肾生理功能失常加上慢性虚劳损耗，则耗伤精血，最终伤及筋骨，导致筋伤或筋伤修复慢。《素问·上古天真论》曰：“七八，肝气衰，筋不能动。八八，天癸竭，精少，肾气衰，形体皆极，则齿发去。”人体五脏功能逐渐衰老，肝血匮乏不能濡养筋脉，筋骨运动受限。肾为五脏六腑的根本，人之气血阴阳皆受肾统帅，并滋养五脏六腑和人体各组织，维持各组织正常生理活动，肾之精气渐衰，脏腑经脉得不到精气濡养日渐衰败，故体弱多病。肝肾亏虚，筋骨萎退，筋不束骨，可导致筋伤，筋骨由于慢性劳损迁延日久致肝肾亏虚之证。肝肾亏虚可致TBH缓慢或不愈合，故治疗TBH应筋骨并重即肝肾同治。筋伤修复，筋有病治筋即治肝，然而肝肾同源，治筋伤当以筋骨并重即肝肾同治为主要治则。腱骨界面长期迁延不愈，可损血耗髓，则肝肾阴伤，由此可见肝肾同源和TBH关系密切。

3 ACL自体肌腱重建术后肝肾亏虚证的治疗

中医骨伤科中骨折、筋伤愈合中有三期用药规范，活血及补肝肾药物分别应用于骨折的早晚期。ACL重建术伴随一定创伤，补肾、活血药物在ACL重建术后肝肾亏虚证患者的腱骨愈合有促进作用。TBH病位在筋骨，肾虚为本，痹阻为标。肝肾亏虚则TBH缓慢或不愈合，气滞血瘀、经脉痹阻是ACL重建术后疼痛和不同程度活动受限的原因，所以标本兼治，遣方用药当以补肾、活血、强筋骨以固其本[25]。现代研究[26]表明补肝肾兼活血药可以改善损伤局部微环境，加速血液循环，促进炎症细胞因子的消散，消除自由基，从而促进ACL重建术后腱骨界面组织的修复，提高TBH的速度和质量。

ACL自体肌腱重建术后肝肾虚弱当补益肝肾，强壮筋骨，佐以活血止痛之法。《伤科大成》中补肾活血汤，具有补肾壮筋、活血止痛功效，方中熟地、菟丝子、肉苁蓉等填补精血，强壮筋骨，配以归尾、红花、独活、没药活血祛瘀，通络止痛，兼除痹并免诸药滋腻，患者ACL重建术后可服用本方以补肾益气、强壮筋骨、活血祛瘀、通络止痛，为促进肌腱的生长和修复营造良好的环境[27]。现代补肾、活血中药药理研究表明：补肾活血含药血清能促进成骨细胞的增殖,促进骨形成及骨矿化[28]；补肾活血中药含药血清能促进干细胞在体外增殖、成骨分化[29]；补肾活血汤能改善局部微循环，促进成骨分化因子、骨代谢因子的表达，促进损伤局部功能恢复，达到促进TBH的作用[30]。

4 讨论

近年来，肌腱/韧带损伤患者逐年增加，TBH严重影响患者的生活工作质量，促进TBH成为了修复重建术后亟需解决的医学难题。随着运动医学的发展，促进TBH的相关性研究已经得到越来越多的学者重视，众多学者从细胞生物微观角度研究促进TBH方法，主要是通过改善局部生物力学环境促进腱骨界面血管长入、细胞增殖分化基质沉积等方式修复肌腱[31]。如骨髓单个核细胞等细胞因子能促进成纤维细胞增殖，在腱骨之间形成纤维连接，提高TBH的强度与骨长入，但是目前临床应用甚少[32-35]。目前，西医促进愈合方法大多处于实验阶段或者应用起来有技术、伦理、经济等局限性问题，普及性低。

中医药治疗筋骨修复逐渐被重视起来，部分学者通过动物实验研究表明补肝肾汤剂、中药或其提取物具有增加局部组织的血供，促进腱骨连接处成纤维细胞的成熟，能提高腱骨界面愈合速度，提高肌腱或骨骼愈合质量。陈博燊等[36]通过临床试验治疗对比发现补肾类中药如补骨脂、川牛膝、枸杞子等药能提高肌腱损伤修补术后肌腱的强、韧度并降低VEGF评分。补肾活血复方可通过TGF-/Smad、Wnt/-Catenin、丝裂原活化蛋白激酶、Notch等信号转导途径实现成骨信号转导，上调Runx2和Osterix基因的表达，使BMSC分化为成骨细胞，完成成骨[37]。张新涛等[38]对大鼠肌TBH的研究表明，骨碎补总黄酮可通过激活mTOR信号通路促进成骨分化，增加细胞数量，为腱骨提供良好的愈合环境，促进愈合速度。淫羊藿可以促进局部血管生成、成骨细胞及蛋白表达、抑制破骨细胞的分化等作用，提高了骨和肌腱生长修复能力，三七总皂苷也具有改善损伤局部微环境从而达到促进腱骨结合的作用[39-43]。从现代用补肝肾中药促进TBH实验发现，补肝肾中药可改善腱骨结合界面愈合质量和速度，疗效显著，经济方便且副作用少。目前关于中药促进TBH研究不断深入并取得一定成果，但在药物筛查、补肝肾组方、药物剂量等方面没有统一规范。补肾活血汤对ACL自体肌腱重建术后肝肾亏虚证患者TBH有促进作用，但目前研究多集中在补肝肾药物上，对补肾活血汤在促进TBH的作用机理方面尚需进一步的科学研究。

本文从“肝肾同源”理论的源流、TBH的中医认识、肝肾同源与腱骨愈合的关系、ACL自体肌腱重建术后肝肾亏虚证的治疗进行了探讨，以期在中医药“肝肾同源”理论的指导下，为促进TBH的中医治疗探索一种简便、经济、安全、有效的方法，丰富中西医结合治疗韧带损伤疾病诊疗思维，提高腱骨结合界面愈合质量，减少患者痛苦。