吴小松

（国家药品监督管理局高级研修学院研修二部，北京 100000）

肥胖已经成为21 世纪全球健康关注的焦点，随着人们生活水平的提高，高脂高糖食物的饮食结构、久坐不动的生活方式致使全球肥胖的发病率呈逐年上升趋势。在世界成年人口中，肥胖症的患病率约为13%。肥胖的主要特征是由能量摄入和消耗不平衡导致的脂肪过度堆积，往往与高血糖、甘油三酯水平升高、高甘油三酯血症、低密度脂蛋白（血脂异常） 和高血压等多种慢性并发症有关[1]。肥胖可促进糖尿病、心血管疾病和癌症等非传染性疾病的发展。当前，高流行肥胖症是对公共卫生的主要威胁，全球约有6 亿肥胖者和19 亿超重个体[2]。

1 肠道菌群

数以万亿的微生物存在于人体的肠道中，被统称为“肠道微生物群”[3]。这些微生物通过母婴传播的方式从产前开始在肠道定植。人体肠道微生物的定植在出生后仍在继续，并受到包括孕龄、分娩方式（自然顺产或剖腹产）、饮食（母乳喂养或婴儿食品）、卫生和抗生素等因素的调节。出生前3 年的环境和饮食对于成人样微生物群的获得和影响免疫和神经系统发育的细菌- 宿主共生关系的建立至关重要。在2~5 岁，人体肠道微生物群会达到成年微生物群的稳定特征[4]。

基因测序数据显示，尽管在健康个体中发现了多种多样的细菌物种，但肠道宏基因组（即肠道微生物群落中的所有基因） 都参与宿主的核心功能，如难以消化的营养物质的消化和降解，以及宿主免疫系统和消化道的发育和刺激[5]。肠道微生物群也产生与宿主的代谢相互作用的信号分子，如短链脂肪酸（SCFA） 是通过肠道细菌发酵膳食纤维而产生的，它们与G 蛋白偶联受体（GPCR） 的相互作用，影响脂肪细胞和外周器官中的胰岛素敏感性，从而调节能量代谢[6]。在整个生命过程中，肠道生态系统的瞬时变化可导致微生物- 宿主共生关系的破坏[7]。由于肠道生态系统在维持宿主生理方面的重要作用，它的改变会引发多种生理障碍，包括低度炎症、代谢紊乱、脂质过度积累和胰岛素敏感性丧失，进而增加了代谢性疾病发生的风险。

2 肠道微生物与宿主代谢之间的相互作用

肠道微生物群可通过与宿主之间的一系列分子相互作用促进宿主胰岛素抗性，低度炎症和脂肪沉积，间接参与肥胖和代谢疾病的发生。人体和动物模型的研究，均已证明肠道微生物群因肥胖而改变。对遗传性肥胖小鼠和瘦供体小鼠及肥胖和体瘦志愿者的肠道菌群比较显示，肥胖与2 个主要细菌区（拟杆菌门和厚壁菌门） 的相对丰度变化有关。动物试验研究发现，与野生型小鼠和体瘦型小鼠相比，瘦素缺乏的肥胖型小鼠和高脂肪饮食引起的肥胖型小鼠的肠道微生物群组成中拟杆菌门和厚壁菌门的丰度存在差异，拟杆菌门与厚壁菌门比率明显增加[8]。肠道微生物群通过增加小肠绒毛毛细血管的密度及影响肠道生理和运动来影响肠上皮的发育，从而促进饮食中的热量摄取[9]。远端肠道中的微生物群将多糖转化为可消化的糖或SCFAs，供结肠细胞和宿主使用[10]。SCFAs 与G 蛋白偶联受体（GPCRs，GPR41，GPR43 和GPR109A） 相互作用，促进肠道动力和营养吸收，同时还调节宿主免疫维持结肠健康[11]。Li R等人[12]研究通过肠道代谢物的变化评估肠道菌群对宿主代谢物的可能影响，揭示肠道菌群的变化可能影响肠道和宿主的代谢物，导致肥胖、糖尿病等代谢紊乱。

3 肠道菌群诱导肥胖机制

3.1 肠道菌群影响宿主能量摄取和能量稳态

能量平衡是指摄取的能量与在静止时代谢的能量之间的平衡，也指食物的热效应、体力活动及在粪便和尿液中的流失。大量的研究表明，肠道微生物群有助于宿主能量的摄取和脂肪的储存[11]。代谢组学分析表明，肠道和宿主体内的代谢异常包括多种可导致肥胖和糖尿病等代谢性疾病的代谢物，如1 -苯丙氨酸、1 - 酪氨酸、尿酸、犬尿酸、胆固醇硫酸盐和葡萄糖胺等。研究发现，定植胖供体肠道菌群的无菌小鼠比定植瘦体供体肠道菌群的无菌小鼠体内总脂肪的增加程度更为显著[11]。人体脂肪组织是一个多功能分泌器官，具有通过外周和中央调节能量平衡的能力。脂肪组织在先天免疫中起着重要的作用。然而，肥胖患者体内脂肪组织增加而使其体内能量平衡，从而导致多种致病性变化。这些变化发生在脂肪组织内，并对肌肉和肝脏等其他器官造成继发性损害，包括由脂肪细胞因子介导的慢性低度炎症[13]。通过粪菌移植将常规饲养小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，在未改变食物摄入量的情况下，无菌小鼠体内脂肪数量增加了57%，肝脏中甘油三酯水平和胰岛素抵抗水平大幅度增加[14]。

3.2 肥胖与慢性炎症

肥胖患者的微生物系统的紊乱将导致肠屏障的改变并促进全身性炎症[15]，革兰氏阴性菌产生的大量脂多糖（LPS） 会引起慢性炎症，而肥胖患者肠道中有较多的革兰氏阴性细菌[16]。LPS 在炎性条件下会通过肠上皮屏障泄漏，并通过门静脉循环到肝脏，从而保护人体免受肠道病原体和其他可穿过肠道屏障的微生物的侵害[17]。Shi H 等人[18]进一步强调了代谢性内毒素血症在胰岛素抵抗和肥胖的病理生理学中的重要性，缺乏TLR4 的小鼠可以抵抗高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗。另一项研究的结果显示，LPS 输注到遗传上相同的雄性小鼠中4 周后与高脂肪饮食的小鼠都引起同样的体重增加[19]。此外，给予与瘦蛋白缺乏的ob/ob 小鼠相同的饮食，免疫蛋白CD14敲除的ob/ob 小鼠无法诱导LPS 介导的炎症通路，体重增加受到抑制，并且对胰岛素过敏[20]。此外，高脂肪或高碳水化合物饮食，而非富含纤维和水果的饮食，能激活全身LPS 分泌，以及TLR4，NF-κB 和细胞因子的抑制因子（SOC） 3 的表达，这些因素参与调节胰岛素分泌的途径。总之，上述结果表明LPS 介导的炎症途径在肥胖和肥胖相关疾病中的重要作用[21]。

肠道菌群还会产生许多其他具有重要功能的代谢物，如短链脂肪酸和胆汁酸[22]。这些代谢物会影响肝脏的新陈代谢和炎症状态。在肥胖或非酒精性脂肪肝（NAFLD） 模型的小鼠中，已有研究发现肠道菌群的代谢产物对肝脏炎症和对肝脏脂肪堆积或变性的影响。肠道菌群将色氨酸分解成吲哚和吲哚- 3 -乙酸，将苯丙氨酸分解成苯乙酸，将酪氨酸分解成甲酚等。乙酸、丙酸和丁酸等SCFA 是通过菊糖型果聚糖（ITF） 发酵产生的。其中，一些代谢产物通过门静脉循环进入肝脏，而另一些代谢物作用于肠道通透性，产生胰高血糖素样肽，分别改善肝脏代谢和肠道屏障。肝炎酶产生宿主- 微生物群的共代谢物，如吲哚甲基- 3 - 硫酸、马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺。次级胆汁酸也是宿主肝脏由胆固醇合成的一级胆汁酸产生的肠道微生物群的关键代谢物。次级胆汁酸可通过法尼醇X 受体（FXR） 和蛋白偶联受体协调延迟代谢和炎症[23]。

3.3 调节脂肪积累

肝脏中的脂肪积累通常是由于高水平的游离脂肪酸、游离胆固醇和脂质代谢产物引起的脂质毒性所致[24]，而这些又由增生剂激活的脂肪生成基因调控。受体γ（PPARγ），CCAAT /增强子结合蛋白α（C/EBPα）、脂肪酸合酶（FAS） 和脂肪酸结合蛋白4（FABP4）[25]。这些产生脂质的基因在肥胖引起的代谢性肝病中起重要作用。PPARγ 在人体和小鼠模型中的肝表达与NAFLD 密切相关[26]。NAFLD 中肝细胞脂肪的积累与胰岛素抵抗密切相关，肥胖和胰岛素抵抗也与NAFLD 相关。肝脏中PPARγ 的表达较低，而胰岛素过度调节脂肪组织中的PPAR 的表达，从而导致肥胖者肝脏中脂肪的产生增加[27]。尽管HSL通过分解脂肪组织中的甘油三酸酯产生脂肪酸和甘油来抑制脂肪积累，但肥胖患者的胰岛素抵抗会降低HSL 水平并抑制其活性[28]。Heimann E 等人[29]的研究发现，在给予相同食物的条件下，将正常菌群定植到无菌小鼠的肠道后，虽然每天消耗的食物量较无菌时减少29%，但脂肪总量却增加了42%。肠道菌群结构的改变也会影响脂肪分子的产生，进而影响脂肪储存和平衡。

4 调节肠道菌群助力改善肥胖

肠道作为生物体能量转换和分散的重要场所，肠道微环境与肥胖的发生密切相关。基于这样的认识和研究，通过改变肠道菌群从而改善肥胖的特异性疗法被开发和实践。例如，调整饮食结构、补充益生菌株、粪菌移植等。这些方法的核心都是有针对性地改变肠道菌群构成，间接影响代谢活动以改善肥胖问题。

4.1 调整饮食结构

饮食作为生命体获取能量的最主要来源，受地区、文化、经济等多种因素影响，在全球范围内形成多样化的饮食形态，不同的饮食形态造就了健康和疾病的地域差异化[30]。健康而传统的饮食模式（如地中海饮食） 为人类解决肥胖及多类疾病问题提供了思路。肠道微生物可以直接或间接利用饮食及饮食补充物中复杂多样的营养及化学成分，研究证明特异性或有针对性地改变饮食构成会改变肠道菌群丰度及代谢活动，进而通过肠轴介导生命体代谢活动。Wang X 等人[31]使用高脂饮食诱导小鼠出现超重和血脂代谢异常，与正常饮食的小鼠相比，高脂饮食小鼠肠道内梭状菌和链球菌科菌群丰度显著升高，约氏乳杆菌和普氏菌属等菌株显著下降。在小鼠肥胖模型中，高脂饮食诱导的小鼠肠道菌群多样性减少，高碳水化合物诱导的小鼠肠道菌群则表现为与肥胖相关的菌群丰度改变[32]。Xu J 等人[33]使用咖啡酸灌喂饮食诱导的肥胖小鼠，结果显示咖啡酸显著改善了高脂饮食诱导的小鼠脂肪积累和肥胖；恢复了肥胖小鼠失衡肠道菌群，抗肥胖相关细菌和丁酸盐产生菌丰度得到显著增加。Wu T 等人[34]的研究发现，喂食辣椒红色素提取物减轻了高脂饮食诱导的C57BL/6J 小鼠肥胖，小鼠肠道微生物多样性显著增强，盲肠菌群16S rRNA 基因测序显示拟杆菌门、双歧杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度显著增加，瘤胃球菌属、厚壁菌门与拟杆菌门比值显著下降。Zhang C 等人[35]对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行低聚木糖饲喂处理，结果表明补充低聚木糖可以显著减缓小鼠肥胖进程及改善肥胖小鼠葡萄糖耐受不良，同时肠道内双歧杆菌和毛螺菌属相对丰度显著增加。Quan L H 等人[36]对人参皂苷提取物的减肥效果进行了验证，并从肠道菌群的角度解释了其减肥机制，经人参皂苷提取物灌喂处理的高脂饮食肥胖小鼠棕色脂肪活性得到增强、体重下降、不饱和长链脂肪酸及粪肠球菌属菌群丰度显著增加。Zhang X 等人[37]利用宏基因组学技术研究了绿茶多酚对高脂饮食诱导小鼠的治疗作用，研究发现绿茶多酚改善了高脂饮食引起的肠道生态失衡、厚壁菌门与拟杆菌门的比值显著下降。Hu B 等人[38]发现，白芨低聚糖可以通过调节高脂饮食喂养小鼠的肠道微生物群和肠道代谢物来改善肥胖小鼠代谢综合征。Chen Y 等人[39]对竹茹多糖缓解肥胖的功效研究发现，喂养竹茹多糖显著改善了肥胖小鼠血脂水平和胰岛素敏感度，厚壁菌门与拟杆菌门的比值下降，肠杆菌属和脱磷孤菌属等有害菌丰度下降，有益乳酸菌丰度增加。基于饮食- 肠道菌群- 代谢活动之间的重要关联，调整饮食成分摄入比例、饮食中添加功能性物质等新型饮食疗法为改善肥胖及其并发症提供了帮助[40]。

4.2 补充益生菌

不同于饮食疗法，选择性摄入具有明确益生功能特性的菌株是一种更直接、快速的改变肠道菌群结构的方式。肥胖与其并发症与肠道菌群有关，而益生菌可以影响人体代谢功能[41]。肥胖个体肠道菌群多样性和组成发生不良变化，引起能量平衡改变、脂质代谢缓慢、内分泌紊乱和低级别全身慢性炎症增加，补充益生菌可以通过减少肠道通透性、炎症和代谢紊乱来改善肠道微生态[42]。Cao S 等人[43]对补充益生菌及其活性制剂的减肥手术人群和超重肥胖人员试验组进行了系统回顾和荟萃分析。结果显示，通过补充益生菌或活性制剂，肥胖患者的BMI、体脂、腰围（WC）、腰臀比（WHR） 均有降低。Ejtahed H S 等人[44]对补充益生菌改善肥胖的72 项试验研究和15 项临床研究进行了统计分析，其中的61 项动物试验研究和12 项临床研究显示出补充不同种类的特定乳酸菌和双歧杆菌对于肥胖的改善有积极作用，不同种之间的益生菌对于肥胖的改善效果存在显著差异。Mishra A K 等人[45]研究了粪肠球菌AG5 对于高脂饮食小鼠肥胖的改善作用，研究显示粪肠球菌AG5 代谢产生的丙酸通过PPARγ，5-LOX，NF-κB通路诱导脂肪前体细胞3T3-L1 凋亡。大量的动物试验对益生菌改善肥胖效果进行了评估，显示益生菌干预对于肥胖有一定的疗效，但需认识到动物试验相对人体试验具有较高的可操控性和确定性，目前还需要更多的临床研究明确益生菌的菌种、最佳剂量、干预时间、个体差异等因素[46]。

4.3 粪菌移植

粪菌移植即粪便微生物群移植（FMT，Fecal microbiota transplantation），是将从健康供体粪便中获得的肠道微生物引入患者的胃肠道[47]。粪菌移植主要用于治疗由致病性或条件致病性微生物活动引起的胃肠道疾病，如复发性艰难梭状芽胞杆菌感染[48]。随着肠道菌群与多种疾病关联性的深入认知，粪菌移植开始被用于代谢综合征、糖尿病、帕金森氏病、肥胖及其并发症等疾病的治疗[49]。有研究显示，将调节饮食减肥期间人群的粪菌自体移植到受试者体重恢复期间可以保持体重减轻、血糖稳定。根据现有文献报道分析，粪菌移植对于疾病的治疗作用远远大于由于存在差异的个体间肠道不适应引起的非严重不良事件。总体来讲，粪便移植是一类相对温和、效果显著、无明显不良副作用的治疗手段[48]。

5 结语

细菌作为人体微生态环境的重要组成部分，伴随人类的整个生命周期。对微生物的深入认知可能对于解决一些疾病提供潜在的治疗手段。影响肥胖的因素多种多样，尽管截至目前尚未得到完全阐明，但越来越多的研究证实了肠道微生物对于肥胖的重要影响。肠道微生物可以通过影响代谢活动、调节肠道通透性、特异性消耗膳食底物、产生短链脂肪酸等功能性代谢产物、刺激脑肠轴等方式改善肥胖及其并发症[49]。目前，调整饮食结构、补充益生菌、粪菌移植是研究最为广泛的调节肠道菌群的方法，可以特异性地改变肠道菌群构成。但应该认识到目前对于微生物方面的研究多数集中在动物试验、肥胖的诱导方式单一、选取和考查的菌株较少、一些方法缺少可靠的临床试验。从菌株来看，益生菌对于个体间的治疗效果产异性较大，不同地区和生活环境下的人对同种益生菌可能存在完全不同的反馈结果。肠道菌群是一个复杂而庞大的体系，各个菌种之间的作用尚未完全明确。因此，未来针对肠道菌群和肥胖的研究和治疗方法应充分考虑到现存问题。