李正飞，张任，匡尧

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193

尿潴留是临床上常见的一类疾病，特别是脊髓下段的骶髓部分损伤后的神经源性尿潴留更为多见，现代医学对于这种尿潴留大多应用药物或导尿等方法治疗，尽管在一定情况下能够帮助改善膀胱排出尿液的能力，但还有一些局限性，且有一定的创伤[1]。现将腹部推拿治疗神经源性尿潴留的作用机制浅析如下。

1 骶髓损伤是重要病因

控制排尿的神经系统(中枢神经或周围神经)受损，就容易导致排尿功能失调，如果逼尿肌反射亢进，则会出现尿失禁；反之，如果逼尿肌反射丧失，则会出现尿潴留，骶髓损伤也会导致尿潴留[2]。笔者前期研究发现[3]，骶髓损伤后神经源性尿潴留大鼠出现膀胱最大容量、漏尿点压力、膀胱顺应性升高，提示骶髓损伤大鼠不能正常接收到膀胱尿液冲动信号，从而不能有效调控膀胱逼尿肌和尿道括约肌，进而导致排尿反射功能发生紊乱，膀胱中长期留存大量尿液且无法排出体外，导致尿潴留。

当前对脊髓受损导致的尿潴留的发病机制研究并不完善，有研究认为，通常情况下，尿液的储存和排放要靠能发挥正常功能的神经系统和涉及排尿功能的相关肌群。人体的中脑、脑桥和脊髓是主要的排尿中枢位置[4]，与排尿关系比较大的肌群主要有尿道外括约肌和逼尿肌，尿液排出需要依赖于这两部分肌群的合作功能。而脊髓能够把尿液排出的感觉神经的冲动上传到神经纤维，而这条神经纤维位于脊髓的上位中枢，同时脊髓也能把这种冲动朝着位于初级排尿中枢的神经纤维通路传导。人体尿液的排出，主要依赖于逼尿肌的收缩，因为逼尿肌生理特征发生继发性变化，以及膀胱本身丧失了部分神经支配，容易影响神经源性膀胱排出尿液的功能，因而导致神经系统和肌肉系统的改变。

有研究表明，神经肽可以对逼尿肌产生直接作用，或者通过另外的递质对逼尿肌产生间接作用，从而对膀胱的功能进行调节[5-6]。血清中P物质(substance P，SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)均是由初级传入神经元产生的神经肽，而在背根神经节的初级传入神经元中共同存在。对于膀胱和尿道有支配作用的背神经根神经节细胞体和突起之中包含很多SP和CGRP[7-8]，SP和CGRP都来自尿道壁、膀胱传入神经纤维中的C-纤维神经末梢，都仅仅限制在传入神经的通路之中，是由感觉传入对机体的排尿冲动进行调节。有研究发现，当机体的中枢神经受到损伤，逼尿肌的反射容易发生亢进，在膀胱中很多肽能神经递质，如SP、CGRP都会降低的比较明显[9-10]。一旦在感觉神经末梢的SP以及CGRP出现耗损，由排尿反射中损伤的传导环路的一级感觉传入，也就是说，膀胱的感觉信号传递也会受到影响，从而引起逼尿肌收缩功能障碍、抑制排尿功能，最终导致慢性尿潴留的发生[11-12]。

尿潴留的过程中，膀胱的缺血再灌注，容易对细胞的能量代谢方面产生一些障碍，而且还会产生出很多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS容易引发脂质的过氧化、蛋白质和核酸的氧化，进一步损害组织细胞[13]。XOD在哺乳动物和人的组织中分布，通常情况下是以无活性的方式存在。当组织出现缺氧缺血的情况时，其活性增强，是病理情况下组织自身产生ROS的重要方式[14-15]。另外，ROS引发的损伤组织的程度可以由机体里的丙二醛水平以及超氧化物歧化酶活性改变而间接决定[16]。尿潴留后的膀胱再灌注损害中内源性ROS也许会引起诱导和促进炎性损害作用，而抗氧化剂对ROS损害膀胱功能能够起到一定程度上的保护功效。

目前，治疗尿潴留方法包括手术治疗、连续或间接导尿等，可减少残余尿量，从而减轻症状[17]，但给患者带来极大痛苦，且不能从根本上治疗尿潴留。

2 腹部推拿疗效显著

尿潴留属中医学“癃闭”范畴，“癃”指膀胱潴留尿液；“闭”是说膀胱闭塞不通、不能排尿，《素问·灵兰秘典论》记载：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出焉”“三焦者，决渎之官，水道出焉”。《素问·五常政大论》云：“其病癃闭，邪伤肾也。”中医学理论认为，人的三焦气化功能正常发挥，才能使小便通畅，但三焦气化也是需要肾、脾、肺、肝功能的正常发挥，肾脏的气化功能、脾脏的转输功能、肺脏的通调功能、肝脏的疏泄功能对三焦气化起着重要作用，所以尿潴留与肾、脾、肺、肝的功能有着十分密切的联系，其病机为脏腑、气血阴阳失调，膀胱气化功能障碍[18]。

腹部推拿是推拿手法的重要分支，也是尿潴留常用的治法之一，古代就有关于腹部推拿的文献描述，有很多医家和医学著作对腹部推拿多有提及，如《千金要方》载：“以粉摩腹上数百遍，则食易消，大益人，令人能饮食，无百病。”近年来，有研究者对大量的文献进行了归纳整理，并进行了很多基础实验及临床试验研究，证实腹部推拿在很多疾病的治疗中起着十分重要的作用。房纬等[19]以舒肝血、行肝气为原则，采用腹部推拿疗法治疗广泛性焦虑症，取得良好疗效。徐昭[20]运用腹部推拿疗法治疗功能性便秘，临床效果甚佳，证明腹部推拿对胃肠功能和植物神经有调整作用。屈玉疆等[21]以疏肝解郁、温养胃气为治则，采用腹部推拿治疗慢性浅表性胃炎，取得良好的效果。

对于尿潴留的腹部推拿治疗效果，很多研究都已证实，采取腹部推拿联合中药汤剂的方法，来治疗尿潴留，得到了不错的疗效[3，22]。有学者应用腹部推拿疗法治疗术后尿潴留，得到了良好的疗效[23]。高强强[24]应用针刺法配合腹部推拿治疗术后尿潴留，有效率能达到85%以上。郑兆俭[25]采用腹部推拿治疗产后尿潴留，有效率达到90%以上。虽然腹部推拿对于本病的疗效确定、无创，临床应用价值较高[26]，但对其具体机制研究尚不充分。

3 腹部推拿的相关研究

虽然诸多文献研究都对腹部推拿改善尿潴留症状的有效性进行了证实，但对于该疗法的作用机理研究的文献并不是很充分。李洪涛等[27]应用腹部推拿治疗糖尿病伴发尿潴留，结果表明该疗法可以通过调节骶神经功能来改善尿潴留症状。张颖新等[28]运用腹部推拿治疗慢性前列腺炎引发的尿潴留，证明该疗法能通过改善前列腺血液循环，有利于排尿功能的恢复。笔者前期课题研究表明，从神经生长因子及神经传导角度证实，腹部推拿疗法改善脊髓损伤这种神经源性尿潴留的作用机理。

此外，笔者选取腹部腧穴，对其进行推拿，如关元、中极、神阙穴治疗尿潴留，取得了较好的疗效[22]。高武在《针灸聚英》中指出，关元穴可通调下焦气机，有利于调整膀胱功能，中极穴为膀胱之募穴，是足三阴经和任脉之会，六腑病多取募穴，亦为治此病要穴[29]。神阙穴可支配盆腔脏器中的骶神经，连接排尿反射的传入神经与传出神经，可以使膀胱中尿液增多的冲动传导至排尿中枢等高级神经中枢，进而引起效应器膀胱括约肌以及逼尿肌发生节律性舒张、收缩运动，促使排尿反射[30]。中极穴是膀胱的募穴，是足三阴经和任脉之会，在膀胱的局部，刺激该穴可以刺激膀胱，促使膀胱内括约肌发生节律性舒张、收缩运动，促使排尿反射[31]。关元穴可通调下焦气机，改善膀胱功能，对这个穴位进行刺激可以经反射弧由脊髓后根来激发位于腰骶部的排尿中枢，进而影响排尿功能[32]。

4 自噬理论提供了新的研究途径

自噬作为机体的防御和保护机制，可实现对细胞的循环和再利用[33-36]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路，对于自噬来说是十分重要的调控通道，通过调控AMPK/mTOR通路可以激活自噬，从而减轻脊髓损伤[37-39]。研究发现，腹部推拿在脊髓损伤时可以增强自噬流、促进神经元再生、轴突和髓鞘重塑等，从而实现对脊髓损伤的保护，但其在神经源性尿潴留中的作用尚需进一步研究。

笔者前期研究发现，腹部推拿治疗神经源性尿潴留大鼠膀胱最大容量、膀胱顺应性均明显降低，可能是刺激穴位后影响反射过程，刺激效应器发挥作用，进而缓解尿潴留症状。且HE染色膀胱组织发现，腹部推拿可改善神经源性尿潴留中膀胱黏膜层、基膜和固有层结构层次不清、变性，肌层变厚现象，减轻膀胱组织损伤严重、脱落，中性粒细胞浸润，毛细血管扩张等。

自噬在神经源性尿潴留相关研究尚未发现，适度自噬可以清除机体内损伤细胞和组织，实现对机体的保护，但过度自噬与程序性死亡关系密切。在自噬这一过程中，LC3属标志性蛋白，自噬发生时，LC3Ⅰ与自噬表面磷脂酰乙酰胺结合形成LC3Ⅱ，LC3Ⅱ标志着自噬发生[40-42]。Beclin1是自噬过程中的必需成分[43-45]。笔者前期研究发现，神经源性尿潴留的膀胱组织中出现一定量的自噬现象清除损伤组织和细胞，但可能清除能力有限，机体总体处于损伤严重情况，腹部推拿刺激后进一步激活自噬，促进对机体的保护，但具体机制尚需进一步研究。

AMPK作为多个上游信号调节器，成为细胞利用的中心环节，能够有效促进自噬过程[46-48]，mTOR作为下游重要调控基因，与AMPK发挥着相反作用，AMPK磷酸化可激活ULK1，从而触发自噬级联的启动，mTOR磷酸化和抑制ULK1可以强烈抑制自噬[49-51]。同时，AMPK通过直接磷酸化增强Beclin1的表达，从而增强自噬复合体中Beclin1的活性，增强自噬现象[52-54]，增加LC3Ⅱ、Beclin1和 p-AMPK蛋白水平，降低p-mTOR蛋白水平可以促进自噬从而改善肾脏去神经支配的血管内皮功能障碍，实现对疾病的保护[55-57]。脊髓损伤后导致的尿潴留和神经元细胞的自噬水平提升有一定关系[58-59]。自噬相关蛋白LC3在压力性尿失禁大鼠中的表达明显降低[60]，这些先前的研究充分表明，自噬在尿潴留或尿失禁中的重要性。本研究发现，骶髓损伤后神经源性尿潴留大鼠膀胱组织中 p-AMPK 蛋白水平升高，p-mTOR蛋白水平降低；经腹部推拿治疗后p-AMPK蛋白水平升高，p-mTOR 蛋白水平降低；在腹部推拿基础上添加AMPK抑制剂可降低p-AMPK蛋白水平，升高 p-mTOR 蛋白水平，提示在膀胱组织中AMPK磷酸化激活后抑制mTOR磷酸化，促进LCⅡ、Beclin1蛋白水平的表达，可实现对疾病的保护，但效果有限；腹部推拿刺激后进一步激活AMPK磷酸化，加强自噬过程，可实现对疾病保护。

目前，对腹部推拿治疗尿潴留的机理研究仍处于初始阶段，有些研究虽然对腹部推拿治疗尿潴留的作用机制进行了初步探讨，但是尚未进一步深入研究，很大程度上限制了腹部推拿对于该疾病的临床应用范围。本文中所探讨的腹部推拿通过AMPK/mTOR通路激活自噬实现对神经源性尿潴留大鼠的保护作用，为临床上腹部推拿治疗尿潴留提供一定参考依据，但自噬与尿潴留之间关系尚需进一步研究，亦是下一步研究重点。阐释该疗法对人体功能调控的作用机制，对于其临床应用水平的提高及推广有很大的帮助，对于腹部推拿的基础研究也有着重要的实际意义。