饶薇薇，钟燕珠，区炳雄，罗锐，林华

(广州中医药大学第二附属医院药学部/王孝涛学术经验传承工作室，广东 广州 510120)

0 引言

医疗用毒性药物是指医疗用毒性药品(以下简称毒性药品)，系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品[1]。医疗用毒性中药饮片属于医疗用毒性药物范畴。关于医疗用毒性中药饮片的管理，我国法律法规层面较为落后，同时没有明确其剂量、用法用量[2]，无法有效指导临床，很多毒性中药在很多医院已被禁用[3]。然而“以毒攻毒”是我国中医疗法的特色思想之一，在各类疑难重症、肿瘤等疾病的治疗方面，毒性中药一直发挥着独特优势[4]。我院是目前使用医疗用毒性中药饮片品种最多的医院之一，包括有生附子、生川乌、生草乌、生甘遂、马钱子粉、生半夏、生天南星和雄黄。本文以我院总院区2021年含生附子的中药饮片处方为对象分析、归纳，展示临床真实世界我院医疗用毒性中药饮片生附子使用情况，以期为医疗机构加强医疗用毒性中药饮片生附子的管理和临床药学服务提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与选择条件

本文收集我院总院院区在 2021 年 1 月至 2021 年 12月期间含医疗用毒性中药饮片生附子的门诊和住院中药处方，含生附子的中药处方有476张。复诊患者若按单次计算，内服生附子的患者实为157人。

1.2 统计与分析方法

利用 Microsoft Office Excel 软件和古今医案云平台建立数据库，对收集的含生附的中药处方中生附子使用情况进行统计分析。处方按照门诊处方与住院处方、内服药与外用药、患者性别与年龄分布、处方科室与患者及医生关系、所治疾病类型、药物用法用量、应用疗程、是否配伍其它含毒性药味、应用医疗用毒性中药饮片乌头类药品不良反应进行分类分析。

2 结果与分析

2.1 处方来源与处方用法统计

由表 1 可见，在所收集的含生附子中药处方中，门诊处方为475张，占处方总数的 99.79%，住院处方仅有1张，只占处方总数的 0.21%。由此可见，并不能体现毒性中药治疗急危重症的特点，可能与毒性中药饮片汤剂煎煮耗时、临床获得不方便有关。

表1 所收集的含生附子中药处方来源统计表

门诊处方中生附子口服处方数量远远多于外用处方，口服处方与外用处方分别占比为99.37%和0.42%；住院1张处方为外用处方。由此可见，我院生附子多用于内服，极少外用。

2.2 患者性别、年龄分布情况

由表2可见，含生附子中药处方中，年龄段主要集中在36～60岁，占了总处方数的60.00%；未见应用于低于9岁的儿童；60岁以上年龄段的中药处方多于35岁以下中药处方，分别占比为24.86%与15.15%。

表2 所收集的含生附子中药处方患者年龄分布情况表(复诊患者重复计算)

由表3可见，复诊患者单次计算及排除外用处方，实际内服生附子的患者人数为157人，服用生附子的人群年龄段依然集中在36～60岁，占了总人群的56.68%，60岁以上的年龄段人群与35岁以下人群接近，分别占比为22.29%%与21.02%。

表3 收集的内服中药生附子患者年龄分布情况表(复诊患者单次计算)

在图1、图2以36岁和60岁作为临界点，可以把图分成三部分：9～35岁、36～60岁和60岁以上，各个年龄段患者处方数、人数变化幅度比较平稳，没有显著增加或减缓。

图1 所收集的含生附子中药处方患者年龄分布情况柱形图(复诊患者重复计算)

图2 收集的内服中药生附子患者年龄分布情况表(复诊患者单次计算)

结合表2、3和图1、2可得，内服生附子患者大多数的年龄在36～60岁，而这个年龄段人群正是工作、家庭的主要支柱，生活与工作压力较大，一旦身体出现疾病，需要积极寻找治疗方式。

所收集的含生附子中药处方患者性别男女比例为257：218；排除外用处方及复诊患者单次计算，内服生附子的患者性别男女比例为73:84，没有显著差异。

2.3 毒性中药处方来源科室与处方数、患者数、开方医师数相关性情况统计

由表4可见，所收集的含生附子中药处方来源科室与处方数、患者数、开方医师数存在相关性，多来源于中医流派门诊、疑难杂病门诊和健康调养门诊，处方占比为74.62%、患者占比为75.55%、医生占比41.46%；有一定处方量的内科门诊、传统疗法门诊、保健科多为患者转处方，这些患者原处方依然来自于中医流派门诊、疑难杂病门诊和健康调养门诊，肿瘤科门诊应用毒性中药生附子在我院少见。

表4 所收集的含生附子中药处方来源科室、处方数、患者数、开方医师数分布表

由此可见生附子内服应用没有普遍性，与生附子内服宜慎的观点相符合，只有极少数医生(我院医生人数达2千来人)应用生附子内服治疗疾病，而这类医生与中医流派相关，多为经方派、扶阳派或火神派。处方医生20名为副主任或主任医师，19名为主治医师，3名为住院医师，大部分处方由副主任或主任医师开具，少部分为主治医师开具，住院医师和主治医师多为帮助患者转处方而开具了毒性中药生附子，可见能掌握毒性中药生附子内服经验的只有极少数的医生。

2.4 应用毒性中药所治疗疾病的类型统计

由表5可见，内服生附子的患者以肿瘤、疲劳综合征、关节疼痛和胃疼等西医疾病为主，以虚劳类病、痹病、癌或积聚病等中医疾病为主，以脾胃虚寒证(含脾胃虚证)、阳虚寒凝证(含阳虚证)、太阴证、脾肾阳虚证、风寒湿痹阻证(含寒湿证)、厥阴证等为主。由此可见，医疗毒性中药饮片生附子在治疗肿瘤、关节痹病等疑难疾病和慢性疾病发挥作用，同时在治疗亚健康状态的疲劳综合症或虚劳类病也发挥中药作用，患者多体现虚寒症状，以脾、胃、肾阳虚多见，基本符合附子回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，但在心阳虚少见。而肿瘤、关节痹病病情缠绵，容易消耗正气，进入虚劳状态，故在中医疾病中以虚劳类病为主。

表5 所收集的含生附子中药处方所治疾病的类型统计

但中医疾病和中医证候的辩证体系较多，疾病和证候划分不标准，不利于药师对中药处方适宜性审核。尤其是三阴三阳经方辩证，中药师对这类处方适宜性审核难度很大，应加强审方中药师中医诊断学的培训。

2.5 应用毒性中药剂量、处方剂数、药味数量、处方总剂量统计

由表6可见，处方中生附子的单次剂量范围为3g～90g，跨度达30倍，其中10g、15g、20g、30g、60g较为常见。中药剂量的变化主要决定于辨证，其次因人、因时、因地等对其都有影响，所以中医用药剂量非常灵活，其中最灵活的剂量是以病人的反应为尺度[5]。因此，中药剂量没有很好的指导依据。《中华人民共和国药典》(2020年版一部)和中药学教材收录附子炮制品成人一日内服汤剂常用剂量为3～15g，并没有生附子汤剂内服剂量。参考附子炮制品常用剂量，符合常用剂量为3～15g的处方仅占44.19%，55.81%处方生附子超过3～15g，超过15g上限1倍及以上的占39.14%，超过15g上限2倍及以上的占21.77%，超过15g上限3倍及以上的占16.49%，超过15g上限4倍及以上的占5.71%。根据2021年《中药饮片临床应用规范》团体标准，开具毒性药品(中药)处方时，应根据《处方管理办法》《医疗用毒性药品管理办法》的相关要求，内服时严禁超剂量使用(即便双签名也不得调配)。由此可见我院生附子用量超过现有法律法规，也超出行业的团体标准。

表6 收集的含生附子处方生附子内服单次剂量统计分析表

由表7可见，内服生附子处方常见剂数为6天、7天、10天和14天。根据2021年《中药饮片临床应用规范》团体标准，开具毒性药品(中药)处方时，应根据《处方管理办法》《医疗用毒性药品管理办法》的相关要求，一次处方不得超过 2日 极量(即便双签名也不得调配)。符合一次处方不得超过2日极量的仅占0.64%，99.36%均超过此规定。可见我院生附子一次处方剂数超出现有法律法规的规定，也超出行业的团体标准。

表7 所收集的含生附子内服中药处方剂数统计分析表

由表8可见，内服生附子的处方味数以12～18味为常见，未超过18味数的处方占90.70%，超过18味数的处方占9.30%。根据2021年《中药饮片临床应用规范》团体标准，每张中药饮片处方用药原则上应控制在 18 味以内(膏方除外)，超出是医师应该双签名，医疗机构可根据实际情况制定各医疗机构中药饮片处方味数的限定标准，我院含生附子处方味数相对较少，超过18味数的占比9.30%，超过20味数的占3.59%。

表8 所收集的含生附子内服中药处方味数统计分析表

由表9可见，内服生附子的处方总剂量常见有101～150g、301～700g。其中总剂量不超过240g的占比34.46%，总剂量不超过300g的占比41.44%。根据2021年《中药饮片临床应用规范》团体标准，单剂处方剂量一般应控制在 240 g 以内，原则上总剂量不能超过 300 g，我院应用生附子单剂处方剂量超出240 g的占比为65.54%，超过 300 g占比58.56%，甚至总剂量有超过1000g的处方。可见有超过一半的处方属于超大剂量处方，这类处方应需要进一步考察其在汤剂中的利用度，避免浪费药物。

表9 所收集的含生附子中药处方内服总剂量统计分析表

2.6 应用毒性中药所用疗程统计

由表10可见，内服生附子患者中一年内就诊次数主要集中在1～5次，占比86.63%，以1次占比最多为47.77%，2次占比17.20%，3次占比10.19%；总疗程主要集中在2～60剂，1次就诊患者中疗程差异较大，最短2天，最长为14天。说明有应用毒性中药中病即止、不宜长期服用的认识。多次就诊患者中，其处方单次剂量多从小剂量逐渐增加的趋势，说明有应用毒性中药应从小剂量开始的认识；多次就诊患者就诊多以间隔式为主，少部分患者就诊连续式和间隔式相结合，说明有间隔服药能避免毒性中药积蓄中毒的认识。

表10 所收集的含生附子中药处方患者内服用药疗程统计 分析表

但由表10可见，有个别患者存在超剂量超长时间用药的情况，有连续使用50天、133天、146天和208天。

2.7 毒性中药生附子常配伍药味

2.7.1 毒性中药生附子常配伍的药味

通过古今医案云平台，分析含生附子的处方生附子常配伍的药味，设置置信度[0.7]，支持度[0.5]，结果如下表11。

从表11可见，生附子常配伍炙甘草、生半夏、桂枝、干姜、人参、细辛、白术和茯苓，从配伍上看基本组方有半夏附子汤、麻黄附子细辛汤、四逆汤、附子理中汤、人参附子干姜汤等传统方剂。附子与半夏配伍属于十八反之一，可见利用相反相畏配伍治疗疾病在我院非常常见。根据《处方管理办法》《中药饮片临床应用规范》等，中药处方用法应避免使用配伍禁忌，根据病情确需使用的医师双签字。

表11 所收集的含生附子中药处方生附子与其它药味关联分析表

2.7.2 毒性中药生附子常配伍其它含毒性的药味

由表12可见，内服生附子处方中常配伍其它有毒或峻猛的中药药味，如生半夏、细辛、麻黄、制天南星、吴茱萸、生川乌、制川乌、炮天雄，占比67.23%。其中最常见的是生半夏，占比达60.04%，其次是细辛，占比达42.07%，同时配伍了其它乌头类药物的处方占比为2.96%。

表12 收集的生附子中药处方同时配伍其它有毒中药统计分析表

通过对配伍的毒性中药生半夏、细辛、麻黄、制天南星、吴茱萸、生川乌、制川乌、炮天雄剂量分析，发现配伍的各类毒性中药的剂量均超出常规的用量，如生半夏15～65g、细辛10～45、麻黄15～30g、生川乌10～15g、制川乌30g、炮天雄15～50g、制天南星15g、吴茱萸10～45g。

配伍毒性中药尤其是同类的乌头类毒性中药是协同增效还是重复用药增加毒性风险，值得思考。

2.8 应用医疗用毒性中药饮片生附子不良反应

查阅我院不良反应上报系统，无关于中药饮片生附子的不良反应上报。由此可见，我院生附子超剂量、超疗程、超大处方并没有引起不良反应或中毒[6]，与一些医院报道有所不同[7]。查阅服用生附子患者157人的肝、肾功能检查结果，排除极个别患者原发疾病引起的肝、肾损害外，均无服用生附子引起肝、肾功能异常，与报道[8]一致。

3 我院医疗用毒性中药饮片生附子的规范化管理

我院应用医疗用毒性中药生附子处方占总体量不多，但其应用在剂量、用法用量、配伍等均超出现有的法律法规规定。在国医大师金世元所倡导的“医靠药治，药为医用，医药结合，形成合力”学术思想指导下，基于我院使用生附子的临床需求与实践经验，既能保证医生有机会根据经验应用医疗用毒性中药饮片内服或外治治疗疑难疾病，又能对医生形成一定约束力保证临床用药安全，我院对医疗用毒性中药饮片生附子建立了 PDCA 循环管理，从药品采购、入库验收、药品领发、处方开具、药品调剂、发药交代、煎药服务等环节实施干预，采用既放又收的管理措施，实现“医药融圆”。

3.1 建立毒性中药饮片生附子购进准入制度

我院购进《医疗用毒性药品管理办法》中记载的毒性中药及药典中标示为“大毒”的品种应由所需用药的临床科室提出申请，药学部(或)药剂科组织质量管理小组评估，经过药事治疗与管理委员会同意方可购进。生附子属于此范畴。

3.2 建立毒性中药饮片生附子管理制度

为了确保生附子饮片在购进、使用、贮存、入出库、调剂、煎煮各环节的安全，加强其在采购、验收、储存、销售各环节的管理，防止中毒或死亡事故的发生，制定生附子管理制度。

3.2.1 经营企业的资质审查

采购前需严格审核经营企业的资质，是否具有相关经营毒性中药的权限及能力，严格把关，以确保所购进中药质量。

3.2.2 有计划采购

采购计划不宜超过一个月的总用量。

3.2.3 验收、入库、保管

验收合格后立即存于专用双锁的专用柜中，并张贴毒性中药黑底白字“毒”的专用标识，安装摄像头，避免失窃。及时入库，并登记在毒性中药专用账册上，内容包括品名、批号等信息。定期养护，贮存温湿度符合保证其质量的条件。严格实行“三专”制度，要做到“专人负责、专柜加锁、专用账册”。

3.2.4 出库

专人领药，准确规范填写领药单，双人复核药品名称、包装、专用标签、规格、数量。领药单按相关规定保管备查。领药人还需在中药仓毒性中药管理专用账册上领出签名。

3.2.5 中药房保管

专柜加锁，并张贴毒性中药黑底白字“毒”的专用标识，专柜宜放置在医院监控摄像头监控的范围内，以防失窃；做好双人双锁管理，以防误拿；做好交接班的清点工作，双人每天盘点，每天有交接班记录，账物相符。应专人定期养护，做到推陈出新，检查其性状，是否虫蛀霉变，以防影响疗效。

3.2.6 开具

医生开具生附子饮片必须按照医院发布的关于印发《毒性中药饮片使用有关规定》的通知，通知包括：处方的医师必须熟悉其中药的药性、适应证、毒副作用、用药配伍及中毒的抢救方法；生附子内服任何剂量均需要双签名并签署知情同意书，外用超过7天需要双签名并签署知情同意书(没有设置上限)，与医院在用饮片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏、川贝母、浙贝母、瓜蒌皮、瓜蒌子、天花粉、白及配伍时亦需要双签名；系统开药操作时将自动提示打印知情同意书，一式两份，一份交病人，另一份由药学部保存。

3.2.7 调剂

双人开锁，双人调配、复核，调剂误差控制在±1%，分剂量另包先煎，先煎时间按剂量变化。

3.2.8 核发

双人核发。

3.2.9 发药交待与煎煮

发药交待时嘱咐患者先煎、久煎，生附子饮片低于30g的，先煎时间2.5h，30～60g，先煎3h，大于60～90g，先煎4小时；外用发药交待时，务必请患者重复一遍“这份中药是外用的，不是口服的。”并且告知相关中毒情况：口服中药出现口唇发麻，胸闷等情况请暂停服药并及时就医；外用中药出现皮肤瘙痒、红肿热痛等情况请暂停外洗并及时就医。

3.2.10 检查纳入医院的精神文明检查范围内，医院精神文明检查小组每季度检查一次，必须账物相符。

3.2.11 继续教育

定期学习毒性中药饮片的性状、炮制方法、用法用量、禁忌证、煎服方法，合理指导患者用药；加强对毒性中药饮片的不良反应、中毒症状、中毒后解救方法的学习，增强防范意识。

4 总结

我院总院含医疗用毒性中药饮片生附子处方主要来自于门诊，住院极少使用，以内服为主；服用生附子患者大多数年龄在36～60岁，患者性别男女比例为73:84，差异有统计学意义；所收集含生附子中药处方、患者、处方医生主要来源于中医流派门诊、疑难杂病门诊和健康调养门诊，多为高年资与中医流派相关的医生，可见生附子内服应用没有普遍性，只有极少数医生应用生附子内服治疗疾病；内服生附子的患者以肿瘤、疲劳综合征、关节疼痛和胃疼等西医疾病为主，以虚劳类病、痹病、癌或积聚病等中医疾病为主，以脾胃虚寒证(含脾胃虚证)、阳虚寒凝证(含阳虚证)、太阴证、脾肾阳虚证、风寒湿痹阻证(含寒湿证)、厥阴证等中医证候为主；处方中生附子单次剂量范围为3g～90g，跨度达30倍，其中10g、15g、20g、30g、60g较为常见；生附子单次处方常见剂数为6天、7天、10天和14天，含生附子的处方味数以12～18味为常见，含生附子的处方总剂量常见有101～150g、301～700g，内服生附子患者中一年内就诊次数主要集中在1～5次，总疗程主要集中在2～60剂；生附子常配伍炙甘草、生半夏、桂枝、干姜、人参、细辛、白术和茯苓；查阅我院不良反应上报系统，无关于中药饮片生附子不良反应上报。

由此可见，我院应用医疗用毒性中药饮片生附子在剂量、用法用量、配伍方面均超出现有的管理法规，但在临床辨证正确的情况下，超剂量、超用法用量、违反配伍禁忌应用没有不良反应报道，说明辨证正确、病情需要，生附子超剂量、超用法用量、违反配伍禁忌、配合医院对医疗用毒性中药饮片生附子的PDCA 循环管理，是安全的，为探索医疗用毒性中药饮片生附子在临床应用剂量、用法用量、配伍奠定基础，开创先河；同时临床也积极开展医疗用毒性中药饮片生附子的剂量、配伍上的相关研究[5]，药学积极开展生附子饮片汤剂煎煮影响及服用方法研究[6,9]，为应用医疗用毒性中药饮片生附子积累宝贵的经验。但医疗用毒性中药饮片生附子超大剂量应用，尤其是含生附子处方总剂量超大使用，其在汤剂中是否能有效煎煮利用，有待进一步探索。