杨超 周海英

慢性乙肝是常见的一种慢性传染性疾病，主要由感染乙型肝炎病毒所致，随着病情发展可进展为肝硬化甚至肝癌[1-2]。肝纤维化在慢性乙肝向肝硬化演变过程中扮演重要角色[3]。流行病学调查显示，慢性乙肝肝纤维化发病率不断上升，严重影响患者生活质量，成为目前研究的热点[4]。采取及时有效的方法治疗慢性乙肝肝纤维化十分重要。目前，慢性乙肝肝纤维化患者主要通过抗纤维化、抗病毒等治疗控制病情发展[5]。恩替卡韦是治疗乙肝肝纤维化患者常用的一种药物，可有效抑制乙型肝炎病毒复制，改善慢性乙肝肝纤维化程度；甘草酸二铵肠溶胶囊可降低肝组织炎症活动度，对治疗乙肝具有良好疗效。而关于甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝肝纤维化的研究甚少，缺乏可靠临床参考价值。因此本文旨在探讨甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦对老年慢性乙肝肝纤维化患者细胞因子和氧化应激的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020年1至12月诸暨市中医医院收治的老年慢性乙肝肝纤维化患者102例。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]与《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[7]诊断标准；（2）经超声弹性成像、血清肝纤维化指标及CT检查等证实为乙肝肝纤维化者，肝纤维化分期0～4期（0期为无纤维化；1期为汇管区扩大，纤维化；2期为纤维间隔形成，小叶结构保留；3期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；4期为早期肝硬化或肯定肝硬化）；（3）HBV-DNA阳性；（4）所有患者均符合抗乙肝病毒治疗标准。排除标准：（1）酒精依赖、药物依赖或毒品依赖者；（2）失代偿期肝硬化、药物性肝炎、肝癌等其他肝病者；（3）合并肾功能障碍、恶性肿瘤者；（4）严重精神疾病者；（5）不能按规定服药或随访，依从性差者；（6）对研究药物过敏者。按照入院顺序奇偶数随机分为治疗组与对照组，每组 51例。治疗组男 31例，女 20例；年龄 60～75（66.84±4.51）岁；病程 1～13（6.45±1.82）年。对照组男 32 例，女19 例；年龄 60～74（67.28±4.32）岁；病程 1～12（6.23±1.78）年。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者避免应用肝毒性药物，控制饮食，忌酒并适当运动。治疗组：口服恩替卡韦（苏州东瑞制药有限公司，批号：191109110；规格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，1次/d，并在此基础上口服甘草酸二铵肠溶胶囊（江苏南京正大天晴药业集团，批号：191052303；规格：50 mg/粒）150 mg/次，3 次/d。对照组：口服恩替卡韦0.5 mg/次，1次/d；两组疗程均为48周。

1.3 观察指标

1.3.1 血清标本采集 采集两组患者治疗前后清晨空腹外周静脉血6 ml，以3 000 r/min，离心8 min，收集上清液（血清），于-70℃环境下保存待测。

1.3.2 肝功能指标测定 采用全自动生化分析仪测定血清ALT、AST和TBil水平。

1.3.3 肝纤维化血清学标志物测定 采用酶联免疫吸附法测定血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。

1.3.4 细胞因子水平测定 采用酶联免疫吸附法测定血清IL-2、IFN-γ和IL-4水平。

1.3.5 氧化应激水平测定 采用酶联免疫吸附法测定血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.3.6 疗效判定标准 依据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[7]疗效判定标准：显效：肝纤维化血清学标志物基本恢复正常或降低50%以上，血清肝功能指标基本恢复正常，且症状明显改善；好转：肝纤维化血清学标志物降低25%以上，血清肝功能指标下降25%及以上，且症状好转；无效：未达到上述标准者。以显效率（显效例数/总例数×100%）与好转率（好转例数/总例数×100%）之和为总有效率。

1.3.7 安全性评价 用药期间，记录两组患者药物不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能指标比较 治疗前，两组患者AST、ALT和TBil水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者AST、ALT和TBil水平较治疗前均明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；且治疗组AST、ALT和TBil水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者肝功能指标比较

2.2 两组患者肝纤维化血清学标志物比较 治疗前，两组患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平较治疗前均明显下降，差异均有统计学意义（均 P＜0.05）；且治疗组 HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表 2。

表2 两组患者肝纤维化血清学标志物比较

2.3 两组患者细胞因子水平比较 治疗前，两组患者IL-2、IFN-γ和IL-4水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者IL-2和IFN-γ水平较治疗前均明显升高而IL-4水平较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；且治疗组IL-2和IFN-γ水平均明显高于对照组而IL-4水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者细胞因子水平比较（pg/ml）

2.4 两组患者氧化应激水平比较 治疗前，两组患者MDA、GSH-Px和SOD水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者MDA水平较治疗前明显降低而GSH-Px和SOD水平较治疗前均明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；且治疗组MDA水平明显低于对照组而GSH-Px和SOD水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者氧化应激水平比较

2.5 两组患者治疗总有效率比较 治疗组治疗总有效率为92.16%，明显高于对照组的74.51%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 5。

表5 两组患者治疗总有效率比较（例）

2.6 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应均为轻微，对症处理后均消失。对照组患者治疗期间出现胃肠道反应3例，头晕2例；治疗组治疗期间出现胃肠道反应5例，头晕2例。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

肝纤维化是由多种致病因子长期反复作用于肝细胞造成肝脏内弥漫性细胞基质过度沉积及肝内结缔组织异常增生的病理变化过程[8-9]。肝纤维化随着肝组织的持续受损，则可发展为肝硬化，最终演变为肝癌。因此，深入研究慢性乙肝肝纤维化发病机制及有效治疗方法尤为重要。慢性乙肝肝纤维化发病机制较为复杂，具体发病机制尚未完全阐明，多认为病毒在一定条件下导致的宿主免疫功能异常与其发生、发展关系紧密[10]。Th1/Th2细胞因子紊乱是导致乙肝慢性肝损伤的重要原因之一，Th1细胞因子可抑制肝纤维化进展，而Th2细胞因子促进肝纤维化形成[11]。在机体免疫系统中，Th1主要分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，而Th2主要分泌IL-4等细胞因子[12]。本研究结果发现，治疗后治疗组IL-2和IFN-γ水平均明显高于对照组而IL-4水平明显低于对照组，说明老年慢性乙肝肝纤维化患者采用甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦可调节Th1/Th2细胞因子紊乱，分析其原因可能与甘草酸二铵肠溶胶囊具有抗炎作用有关，但还需后续增加样本量，进行多中心、多样本深入研究，提供可靠的参考依据。氧化应激是促进肝纤维化进程及启动肝脏损伤的机制之一。局部组织细胞脂质过氧化，可致抗氧化防御功能紊乱，氧化与抗氧化动态失衡，造成肝细胞损伤，大量细胞炎性因子释放，加重肝纤维化形成。本研究结果发现，治疗后治疗组血清MDA水平明显低于对照组而GSH-Px和SOD水平均明显高于对照组，说明老年慢性乙肝肝纤维化患者采用甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦可改善氧化应激紊乱。

恩替卡韦作为新一代的一种鸟嘌呤核苷类似物抗HBV药物，在细胞内磷酸激酶作用下生成三磷酸盐，并且可作用于HBV DNA复制的起始、反转录及DNA正链合成3个环节，是常用于乙肝病毒感染治疗的药物[13]。药理研究表明，恩替卡韦抗病毒作用可抑制肝星状细胞活性和肝脏局部炎症，具有一定抗纤维化作用[14-15]。甘草酸二铵是由甘草中提取的一种有效成分制剂，对可的松及醛固醇灭活有抑制作用，为药理活性较强的一种肝炎治疗药物，具有较强的抗炎效果，不仅可减轻肝细胞炎性反应，同时还对肝细胞膜具有保护作用，纠正肝功能[16-17]。此外，甘草酸二铵可通过抑制HBV对肝细胞破坏，从而起抗肝纤维化作用[18]。本研究结果发现，治疗后治疗组患者血清AST、ALT和TBil水平及HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明显低于对照组，总有效率明显高于对照组，说明老年慢性乙肝肝纤维化患者采用甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗可明显改善肝功能和肝纤维化，且取得良好疗效。此外，治疗组治疗期间出现胃肠道反应5例，头晕2例，均为轻微不良反应，说明甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦用药安全性良好。

综上所述，甘草酸二铵肠溶胶囊联合恩替卡韦对老年慢性乙肝肝纤维化患者临床治疗疗效显著，可明显改善肝纤维化和肝功能，减轻细胞炎性反应，改善氧化应激紊乱，用药安全可靠。