胡姣姣 于恩彦 廖峥娈

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以记忆力减退为早期主要表现并伴有其他认知功能损害的获得性、持续性、进展性智能减退综合征，可导致日常生活能力逐渐减退甚至完全丧失。AD的病理过程主要与细胞外β淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结有关[1]。Aβ沉积可促使炎症反应发生，并导致神经毒性；而Tau蛋白过度磷酸化可导致神经细胞萎缩、凋亡。此外，遗传变异[2-3]、炎症反应[4]、氧化应激[5]、肠道菌群失调[6]等也参与AD的病理过程。在AD患者中，Aβ激活胶质细胞可能导致神经毒性介质、炎症因子的产生，进而促使神经细胞内斑块形成，最终损害局部神经元[7]。目前关于血清各炎症因子与AD发病之间的关系尚未明确。相关研究指出，炎症因子是神经退行性病变的危险因素之一[8-9]。另有研究表明，慢性炎症、伴有严重全身感染的精神错乱是老年人AD的危险因素[10]。但Koyama等[11]研究表明，炎症因子水平升高是神经退行性病变的危险因素，但对AD没有特异性。因此，本研究对AD患者血清炎症因子水平与认知功能及日常生活能力的关系作一探讨，以期为AD的临床诊治提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取浙江省人民医院2019年1月1日至12月31日收治的30例AD患者为AD组，同期同院接受健康体检且与AD组患者性别、年龄、民族、利手、生活环境等各方面相匹配的30名社区老年人为对照组。两组患者性别、年龄、受教育程度、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）评分、Hachinski缺血指数量表（Hachinski ischemia scale，HIS）评分等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。AD 组入组标准：（1）年龄 55～80 岁；（2）汉族；（3）视力、听力及身体健康状况可；（4）符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会关于“很可能的AD痴呆”的诊断标准[12]；（5）头颅MRI表现符合AD的诊断；（6）符合简易智力状况检查量表（minimental state examination，MMSE）诊断 AD 的标准；（7）HIS评分≤4分；（8）GDS评分＜5分。对照组入组标准：（1）入组时无认知功能下降；（2）MMSE评分≥28分且蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）≥27 分；（3）HIS 评分≤4 分；（4）GDS 评分＜5分；（5）头颅MRI检查提示无明显脑萎缩等病理改变。两组排除标准：（1）导致认知功能下降的各种痴呆；（2）合并抑郁、焦虑、精神分裂症等其他精神疾病；（3）合并其他器质性疾病或精神活性物质导致的精神障碍；（4）伴有其他可能引起记忆力减退的器质性疾病；（5）最近3个月发生过感染或有抗生素使用史。本研究经浙江省人民医院医学伦理委员会审查通过，所有受试者签署知情同意书。

表1 AD组与对照组基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 血清炎症因子水平检测 采集所有受试者清晨空腹肘正中静脉血约5 ml，1 h内置于离心机，3 000 r/min离心15 min，提取血清置于试剂管内，放于-80℃冰箱内保存备用。使用ELISA试剂盒检测血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ 水平。

1.2.2 认知功能评估 采用MMSE、MoCA、AD评定量表-认知分量表（Alzheimer's disease assessment scalecognitive，ADAS-cog）评估认知功能。（1）MMSE：内容包括定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆、语言等5个方面。痴呆评价标准：受教育程度为初中及以上≤24分，小学≤21分，文盲≤17分。（2）MoCA：内容包括视觉空间/执行、命名、记忆、关注、语言、抽象、方向等7个方面。痴呆评价标准：受教育程度为初中文化及以上≤24分，小学≤19分，文盲≤13分。（3）ADAS-cog：内容包括记忆、语言、操作能力、注意力等4个认知领域。总分0～70分，评分越高表示认知功能损害越严重。1.2.3 日常生活能力评估 采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）评估日常生活能力。该量表由14项组成，主要包括基本生活自理能力和工具使用能力。总分14～56分，14分表示完全正常，≥15分表示有不同程度的日常生活能力下降。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。血清炎症因子水平与各量表评分之间的相关性分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AD组与对照组血清炎症因子水平比较 AD组患者血清 IL-2、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但两组血清IL-4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 AD组与对照组血清炎症因子水平比较（ng/L）

2.2 AD患者血清炎症因子水平与认知功能的相关性 除 AD患者血清 IL-17A水平与 MMSE、MoCA、ADAS-cog评分均呈相关性（r=0.364、0.375、-0.387，均P＜0.05）；其余炎症因子水平与 MMSE、MoCA、ADAS-cog评分均无相关性（均P＞0.05），见图1和表3。

图1 AD患者血清IL-17A水平与MMSE、MoCA及ADAS-cog评分相关性的散点图

表3 AD患者血清炎症因子水平与MMSE、MoCA、ADAS-cog评分的相关性分析

2.3 AD患者血清炎症因子水平与日常生活能力的相关性 AD患者各项血清炎症因子水平与ALD评分均无相关性（均P＞0.05），见表4。

表4 AD患者血清炎症因子水平与ADL评分的相关性分析

3 讨论

目前关于AD的诊断主要基于患者认知功能损伤及非认知损伤症状，以及海马、额颞叶等脑区萎缩的影像学表现[13]。寻找一种能早期识别AD的生物学标志物是目前研究的热点。本研究结果发现，AD组患者血清 IL-2、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ 水平均明显高于对照组，而血清IL-4水平两组间未见明显差异；可能与实验误差、基因多样性等有关。

在AD患者血清炎症因子水平与认知功能的相关性分析中，发现仅血清IL-17A因子水平与MMSE、MoCA、ADAS-cog评分均存在相关性，提示血清IL-17A因子对AD患者认知功能有一定的保护作用。一项AD动物模型实验结果表明，IL-17A在AD的诱导和主要症状的发展中发挥关键作用[14]。Chen等[15]研究表明，AD患者血清IL-17A、IL-23水平较正常对照者均明显升高；其中女性AD患者血清IL-23水平较正常对照者明显升高，而IL-17A水平未见明显差异。笔者推测不同性别的AD患者血清IL-17A水平可能存在差异，建议今后加入性别作为变量进行研究证明。在AD患者血清炎症因子水平与日常生活能力的相关性分析中，发现各项血清炎症因子水平与ADL评分均无相关性，与李艳艳[16]研究结果一致，但不能排除小样本数据可能造成的误差。

综上所述，AD患者血清炎症因子水平升高与AD的发生、发展有一定的关系，其中IL-17A与认知功能关系密切，而各项炎症因子水平与日常生活能力均无关。