于丽丽 吴建宇 王伟 齐广伟 茹国庆

细支气管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）是一组起自细支气管具有双层支气管型上皮的良性肿瘤，其腔面包括纤毛柱状上皮细胞、黏液细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞及Club细胞，基底层为连续的基底细胞；依据其组织学形态和免疫表型分为近端型和远端型。由于国内外报道的BA病例较少，目前对其认识不足，易与肺外周组织发生的良、恶性肿瘤混淆，造成漏诊和误诊。因此，本研究收集15例BA患者，探讨其临床病理特征、免疫表型、诊断、鉴别诊断、治疗及预后。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2017年11月至2021年4月浙江省人民医院明确诊断的15例BA患者的临床资料，观察其临床病理特征、免疫表型、诊断、治疗及预后。

1.2 病理组织学检测 采用HE染色。对所有结节全部取材，经10%中性甲醛固定，常规脱水透明、石蜡包埋、4 μm厚切片、常规HE染色，光镜观察病理组织学形态。

1.3 免疫表型检测 采用免疫组化En Vision二步法，严格按照试剂盒说明书操作，以PBS代替一抗作为阴性对照，并设立阳性对照。所用一抗p40、p63、细胞角蛋白 5/6（CK5/6）、甲状腺转录因子 1（thyroid transcription factor 1，TTF1）、Ki-67 均购自北京中杉生物技术有限公司；二抗及二氨基联苯胺（DAB）显色剂均购自丹麦DAKO公司。

2 结果

2.1 临床病理特征分析 见表1。

表1 15例BA患者临床病理特征分析

2.1.1 一般情况 15例患者中，男8例，女7例；发病年龄 36～78（63.40±10.79）岁；肿瘤位于左肺 6 例，右肺9例；其中例4、13有肺恶性肿瘤个人史。

2.1.2 影像学特征 CT检查示多数患者的结节位于肺外周（14/15），6例表现为规则的磨玻璃样结节（图1a），6例表现为规则实性结节，1例表现为不规则轮廓的磨玻璃样结节，1例表现为不规则轮廓的实性结节，1例表现为具有中央腔形成的不规则实性结节（图1b）。

2.1.3 肿瘤大体特征 肿瘤最大径0.5～1.6（0.87±0.32）cm；边界尚清晰，切面多为灰褐色，少数为灰白色，质地实性偏软。1例切面局部有小囊腔，内含黏液样物质。

图1 CT检查所见（a：CT检查示右肺中叶磨玻璃样结节；b：CT检查示右肺中央腔形成的不规则实性结节）

2.1.4 诊断 15例患者中，5例（33.3%）为近端型BA，10例（66.7%）为远端型BA。

2.1.5 肿瘤病理组织学特征 近端型BA由3种类型的上皮细胞组成，包括纤毛柱状上皮细胞、黏液细胞（类似杯状细胞）及基底细胞；其中4例为经典近端型BA，其由纤毛柱状上皮细胞和黏液细胞混杂形成乳头状或腺体样结构，腔面层下为连续的基底细胞层，瘤内及邻近的肺泡间隔内可有黏液潴留并伴有黏液湖形成（图2，见插页）；1例为扁平状近端型BA，腔面细胞由纤毛柱状上皮细胞和黏液细胞组成，组织结构主要由扁平的腺腔组成，罕见乳头状结构。10例远端型BA主要由非纤毛的立方上皮或柱状上皮细胞组成，类似于Ⅱ型肺泡上皮细胞，以及具有顶浆分泌样突起的上皮细胞散在分布（图3，见插页），类似Club细胞，这显示了终末细支气管的分化特点；其组织学结构以瘤细胞沿肺泡壁平坦方式生长，罕见乳头状结构，罕见纤毛柱状上皮细胞和黏液细胞，以及伴有肺泡间隔内黏液湖形成的特点也很少在远端型BA中观察到。此外，3例患者还能观察到基底细胞增生的情况（图4a，见插页）；13例患者能观察到肿瘤位于支气管血管束周围或瘤内有小动脉穿过（图4b，见插页）；4例患者局灶区域可以看到细胞簇漂浮在黏液湖或肺泡内，呈所谓的跳跃式生长模式（图4c，见插页）。

图2 近端型BA病理组织学特征（a：纤毛柱状上皮细胞、黏液细胞和基底细胞形成双层的乳头状样结构；HE染色，×100；b：肿瘤周肺泡腔内见大量的黏液潴留，黏液湖形成，右插图示p40和p63基底细胞阳；HE染色，×40）

图3 远端型BA病理组织学特征（a：远端型BA瘤细胞沿肺泡壁以平坦方式生长；HE染色，×100；b：远端型BA腔面细胞可见顶浆分泌样突起，类似Club细胞；HE染色，×400）

图4 BA伴随的病理组织学特征（a：远端型BA基底细胞增生为多层；HE染色，×100；b：肿瘤位于支气管血管束旁边；HE染色，×40；c：远端型BA肺泡壁内见瘤细胞簇跳跃式生长；HE染色，×100）

2.2 免疫表型 所有患者肿瘤基底细胞p40（图5a，见插页）、p63、CK5/6均强阳性；5例近端型BA基底细胞TTF1均强阳性，腔面细胞TTF1阴性或散在弱阳性（图5b，见插页）；10例远端型BA腔面细胞及基底细胞TTF1均阳性（图5c，见插页）；肿瘤细胞Ki-67增殖指数均＜5%。

图5 BA的免疫表型特征（a：BA基底细胞p40强阳性；En Vision法，×100；b：近端型BA基底细胞TTF1阳性，腔面细胞阴性；En Vision法，×100；c：远端型BA腔面细胞及基底细胞TTF1均阳性；En Vision法，×200）

2.3 治疗及预后 14例患者接受手术切除，1例接受肺组织穿刺活检术。随访时间2～42个月，中位时间12（2，23）个月，所有患者均未复发或转移。

3 讨论

WHO（2021）肺肿瘤组织学分类将BA列为新增加的肿瘤，根据肿瘤上皮细胞成分与近端及远端细支气管上皮细胞组成成分的相似程度，将BA分为近端型和远端型[1]。虽然有报道BA可以发生于青少年[2]，但主要发病人群还是60岁以上的老年人，发病率无明显性别差异。既往报道发病人群多来自东亚，少数患者来自非亚洲[1，3]，非东亚人群BA发病率较低是由于人种疾病易感性还是由于对BA诊断的认识不足，需要进一步观察。BA患者无特异性的临床表现，少数可以出现咳嗽、胸部不适等症状，其实验室检查通常也无特异性表现，多数情况下是健康体检、肺部疾病筛查、患者肺部情况评估及恶性肿瘤或其他疾病随访过程中偶然发现的。

影像学检查提示BA病变多位于周围肺组织，平均大小在1 cm左右。其影像学特征有较大的异质性，可表现为磨玻璃样结节、实性结节或亚实性结节，容易被误诊为原位腺癌或微浸润性腺癌[4-5]。BA影像学可见不规则的肿瘤轮廓，大约有1/4的患者可以观察到结节中央空化，形成中央腔[6]。在外科手术切除前，部分患者的影像学随访数据显示，BA生长缓慢，平均约增长 0.49 mm/年（范围 0～2 mm/年）[4]。

BA主要表现为单发结节，多数境界清楚、无包膜，切面通常灰白、灰褐，质地实性偏软，部分患者可有囊性变，内含黏液样物质，未观察到胸膜凹陷的情况。近端型BA腔面细胞与近端正常细支气管上皮细胞类似，有丰富的的纤毛柱状上皮和黏液细胞，这两种细胞形成乳头状或腺样结构，腔面细胞下有连续的基底细胞层，通常可见细胞外黏液潴留，即所谓的纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumour，CMPT），CMPT 这 一 诊 断 术 语 最 早 由Ishikawa[7]于2002年提出。还有部分近端型BA患者腔面细胞与CMPT相同，以平坦生长模式为主，但罕见乳头状结构。远端型BA的管腔上皮主要由非纤毛立方形细胞构成，类似于Ⅱ型肺泡细胞，散在分布，具有顶浆分泌样突起的Club细胞，偶见或完全不见纤毛柱状上皮细胞及黏液细胞，腔面细胞下为基底细胞层，以平坦型生长模式为主，相对缺乏乳头样结构，通常缺乏细胞外黏液蓄积。

免疫组化染色可以较好的帮助诊断，p40、p63及CK5/6有助于区分基底细胞，p40及p63为核阳性，CK5/6为胞质阳性；TTF1对BA诊断也较有意义，Ⅱ型肺泡细胞、Club细胞及基底细胞TTF1均阳性，纤毛柱状细胞与黏液细胞是否表达TTF1则较有争议，多数文献报道纤毛柱状细胞与黏液细胞均表达TTF1，但是Chuang等[8]报道提示TTF1阴性。本研究则显示近端型BA腔面细胞TTF1阴性或散在弱阳性，这可能是由于尚未完全分化成熟的纤毛柱状上皮细胞显示TTF1弱阳性。对于CMPT分子遗传学特征的观察较多，其涉及到的基因改变主要包括鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homologue B1，BRAF）基因突变、表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）1基因突变、柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突变及ALK基因重排[2，9-10]，观察BA分子遗传学特征也发现了与CMPT相似的突变谱系，包括BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变、哈维大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）突变和 ALK 重排[1，11]，其中 BRAF 突变是 BA最常见的遗传学特征，主要发生在15号外显子的V600E[12]。BA出现频繁的基因突变更加支持此病变为肿瘤性而非反应性或化生性。

BA需要与其他好发于肺部的反应性病变及良、恶性肿瘤鉴别：（1）浸润性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA）。由于近端型BA与IMA均有丰富的细胞外黏液，且两者瘤细胞均较温和，以及均有沿肺泡间隔不连续的所谓跳跃式生长模式，此外IMA还可伴有支气管周围化生的背景，因此两者较容易引起混淆。连续的基底细胞层的存在则是两者鉴别诊断的关键，免疫标志物p40、p63和CK5/6可以帮助诊断，另外肿瘤的大小也对诊断有提示作用，BA肿瘤一般较小，很少超过1.5 mm。（2）非黏液性原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。低倍镜下，非黏液性AIS和远端型BA组织学结构非常相似，均为Ⅱ型肺泡细胞及Club细胞完全贴肺泡壁生长，需要根据有无基底细胞区分两者。（3）腺性乳头状瘤（glandular papilloma，GP）和混合性鳞状细胞-腺性乳头状瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSGP）。BA 和 GP 及MSGP有许多相似之处，均有双层组织学结构，均有纤毛柱状上皮细胞、黏液细胞、基底细胞及乳头状结构，但两者最大的区别是BA完全沿肺泡壁生长，而GP/MSGP位于各级支气管内。BA和GP/MSGP也有相似的遗传学特征，GP/MSGP也常伴有BRAF V600E突变[13]，由于BA和GP/MSGP具有组织学结构的重叠和相似的突变谱系，部分学者认为两种是同一疾病谱系。（4）细支气管周围化生（peribronchiolar metaplasia，PBM）。PBM 是一种相对常见的反应性病变，常与间质性肺疾病和小气道疾病有关，PBM和BA均显示支气管周围定位和双层细胞结构，其主要由基底细胞和管腔纤毛细胞组成，偶有黏液细胞成分；有助于鉴别的是PBM通常表现为多灶性，镜下病灶边界往往不清晰，没有形成明显的肿瘤性结节[14]。

由于BA具有跳跃式生长模式，缺乏包膜、微乳头形成，以及不典型BA部分区域缺乏基底层等特点[15]，其生物学行为有一定争议，但迄今为止报道过的BA患者均呈惰性进展，不管是采用哪种手术方式，术后均未发现复发或转移[5，16]，本组15例患者随访也均无复发或转移。目前虽尚无标准的治疗方法，建议按良性肿瘤处理，保留足够切缘的手术切除即可。

总之，BA是一种罕见的肿瘤，临床表现及影像学特征无特异性，治疗上以手术完整切除为主，预后良好。其独特的组织学形态特征及免疫表型，对于准确认识和诊断BA具有重要的临床和预后意义。