李 瑞，李 琴，王玉珠，田 佳，徐志育，韩 伟

机械通气对急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）患者是一把双刃剑，如果使用不当，会导致呼吸机相关性肺损伤（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），因此临床上常常通过调节呼吸机模式或参数使VILI最小化，进而降低ARDS的病死率[1]。由于ARDS患者肺泡内皮细胞及上皮细胞的损伤、肺通透性升高、肺水肿及肺泡塌陷，正常潮气量通气会使受损的肺泡过度膨胀引起或加重VILI，所以，国内外学者推荐小潮气保护性通气（Low Tidal Volume Protective Ventilation，LTV）策略[2]。但LTV可能会造成小气道的闭合、进行性肺不张以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI，而且近年来很多临床资料显示LTV并未减少ARDS的病死率[3-4]。研究表明VILI主要是由局部肺张力过度增加引起的，特别是肺塌陷区域的潮汐式复张。因此，如果通气策略能够维持肺膨胀的稳定性和均匀性，肺泡动态应变将会减少，VILI则可能减少[5]。有研究证实，气道压力释放通气（Airway Pressure Release Ventilation，APRV）能减少机械通气时间及ICU住院时间[6]，可能通过较长时间高水平的气道正压以维持持续的肺开放，进而减少VILI、改善ARDS患者的预后，但其具体机制尚不清楚，且对VILI的影响鲜有报道。

肺表面活性蛋白D（Pulmonary Surfactant Protein D，SPD）、重组人晚期糖基化终末产物特异性受体（Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products，sRAGE）常用来反应肺泡上皮细胞损伤程度，血管内皮生长因子（Vascular Endothlial Growth Factor，VEGF）、促 血 管 生 成 素-2（Angiopopietin-2，Ang-2）常用来反应内皮细胞损伤程度[7]。本试验通过测定支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）及血清中的SP-D、sRAGE、VEGF和Ang-2的浓度变化，明确APRV与LTV对ARDS患者VILI影响的程度，为临床选择更为合适的机械通气治疗模式提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018-01至2019-05入住深圳大学总医院及海南省人民医院重症医学科的机械通气的ARDS患者42例。

1.2入组标准 （1）年龄18～80岁；（2）入组时使用机械通气且时间小于48 h；（3）符合ARDS的柏林诊断标准[8]；（4）征得患者家属知情同意；（5）通过深圳大学总医院及海南省人民医院伦理委员会批准。

1.3排除标准 （1）慢性阻塞性肺疾病；（2）哮喘；（3）孕妇；（4）1月以内的不稳定心绞痛或心肌梗死；（5）预计机械通气时间小于48 h；（6）怀疑或确定存在颅内高压；（7）使用体外膜肺治疗；（8）严重血流动力学不稳定（去甲肾上腺素使用量≥1 ug/kg/min）。

1.4分组和机械通气参数设定 入选病例在干预治疗开始前均使用PB840呼吸机先予LTV 2～6 h作为平衡期，然后根据随机数字表法随机分为两组：A组（n=21）先予APRV通气24 h，随后转为LVT治疗24 h，B组（n=19）先予LTV 24 h，再转为APRV 24 h，其中入组21例患者中有2人因难治性低氧血症使用体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）及血流动力学严重不稳定被剔除。机械通气目标：维持气道平台压不超过30 cmH2O、PaO2为60～100 mmHg、动脉血PH≥7.25。

（1）LTV：通气模式设定为容量辅助-控制通气控制模式，初始潮气量6 ml/kg（预计体重），目标平台压≤30 cmH2O，否则可逐步减少潮气量至4 ml/kg，最高8 ml/kg；呼吸频率12～30次/分；根据急性呼吸窘迫综合征网络（Acute Respiratory Distress Syndrome Net，ARDSNet）中PEEP-FIO2表设定呼气末正压（Positive End Expiratory Pressure，PEEP）[9]。

（2）APRV：选择分组通气前平台压为高压Phigh，低压Plow设为0，高压相时间Thigh设为3.8 s～4.2 s，低压相时间Tlow设为呼气峰流速的40%～75%（0.4 s～1 s）；目标PaO2≥65 mmHg，否 则 增 加Phigh每 次2 cm H2O直 至30 cm H2O；若PaO2＞65 mmHg，逐渐下调Phigh，每次减少2 cm H2O。

1.5其他治疗方案 持续镇静镇痛，目标RASS（Richmond Agitation-Sedation Scale）评分为-2～-1分。如果患者氧合指数（PaO2/FIO2）＜100 mmHg超过12 h，可使用肺复张、俯卧位通气、肌松剂等其他支持措施；出现难治性低氧血症（FIO2100%，PaO2＜55 mmHg）、难治性气胸（胸腔导管有活动性漏气，持续性皮下肺气肿）、难治性呼吸性酸中毒（pH＜7.15）时由主管医生决定是否使用体外膜肺治疗。

1.6数据监测与收集 搜集干预治疗开始前急性生理和慢性健康状况（Actue Physiology and Chronic Health Evaluation-II，APACHE-II）评分、序贯器官衰竭评分（sequential Organ Faliure Asessment，SOFA）、Murray急性肺损伤评分；并于治疗0 h、24 h、48 h时检测：（1）呼吸力学指标：气道峰压Ppeak、平均气道压Pmean、平台压Pplat；（2）动脉血气分析PH、二氧化碳分压PCO2、PaO2/FIO2；（3）留取全血10 ml；（4）采用mini-Bronchoalveolar lavage（mBAL）法行支气管肺泡灌洗[10]，留取BALF，若出现恶性心律失常、SPO2＜92%，则不予支气管肺泡灌洗。

1.7检测方法 于干预治疗0 h、24 h、48 h时抽取所有患者空腹静脉血、动脉血，并收集BALF标本，离心取上清液，-80℃保存。VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2检测试剂盒均购于深圳某公司，ELISA法检测步骤严格按照试剂盒使用说明书进行。

1.8样本量估算 使用PASS 15.0软件的两独立样本t检验样本量估算模块，设置α=0.05，β=0.10，设置2组等样本量，参考文献设置A组、B组的VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2表达水平，经计算得出研究需要的样本量为30例，即每组n=15，设置失访率为20%，经计算得出每组最小样本量为19例。

1.9统计分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±SD）描述，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用例数（百分比）描述，组间比较采用Pearsonχ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。重复测量资料比较采用重复测量资料方差分析，比较两组间差异；并采用两组间多重比较方法，比较特定时间点两组间差异。

2 结 果

2.1一般情况及基线资料 本研究共纳入42例病人，每组21例，B组中因难治性低氧使用ECMO及血流动力学严重不稳定剔除2人，故B组19例纳入最终统计学范畴。病因包括肺炎、创伤、胰腺炎、腹腔感染等，肺内源性（肺炎）ARDS中A组6例（21%），B组5例（26%）。两 组 患 者年龄、性别、体重指数、ICU潴留时间、入组时PaO2/FIO2、APACHE-II评分、SOFA、Murray急性肺损伤评分之间差异均无统计学意义，P＞0.05，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较

2.2氧合及呼吸力学 机械通气后24 h、48 h，两组PaO2/FIO2、PaCO2的差异均无计学意义（P＞0.05）；气道平均压在APRV时与LTV时差异也无计学意义P＞0.05，因为APRV设置的气道峰压为LTV的平台压，所以气道峰压在APRV时较LTV时低，P＜0.05，见表2。

表2 两组患者不同时间点的氧合及呼吸力学指标比较

2.3生物标记物

2.3.1BALF中SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2浓度变化BALF回收率为40%±10%。干预治疗24 h，A组APRV对比B组LTV，BALF中SP-D浓 度 较 高（t=2.460，P=0.019），sRAGE浓度较低（t=-2.168，P=0.036），而VEGF与Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。干预治疗48 h时组内比较，即A组APRV转为LTV24小时后SP-D浓度较前下降（t=6.547，P＜0.001），而sRAGE浓度较前升高（t=-2.803，P=0.011）；B组LTV转 为APRV后SP-D浓 度 较 前 升 高（t=-3.650，P=0.002），而sRAGE浓度较前下降（t=-5.958，P＜0.001），VEGF、Ang-2浓度在转换通气模式后差异均无统计学意义，P＞0.05，见表3。其中在48 h内SP-D和sRAGE的变化趋势，见图1A和图1C。

表3 两组患者在BALF中不同时间点的生物标记物浓度比较（χ2±SD）

2.3.2血清SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2浓度变化 干预治疗24 h，A组APRV对比B组LTV时，血清SP-D浓度较 低（t=-5.945，P=0.000），sRAGE浓 度 较 低（t=-1.041，P=0.305），VEGF、Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。干预治疗48 h时组内比较，即A组APRV转为LTV24 h后SP-D浓度较前升高（t=-8.052，P=0.000），sRAGE浓度较前升高（t=-3.597，P=0.002），VEGF、Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；B组LTV转为APRV后24 h血清中SP-D浓度较前下降（t=2.792，P=0.012），sRAGE浓度较前升高（t=3.269，P=0.004），VEGF、Ang-2指标的浓度差异无统计学意义，P＞0.05，见表4。其中在48 h内SP-D和sRAGE的变化趋势，见图1B和图1D。

图1 A组（先APRV24 h再LTV24 h）与B组（先LTV24 h再APRV4 h）血清与BALF中SP-D与sRAGE的变化趋势图

表4 两组患者在血清中不同时间点的生物标记物浓度比较（χ2±SD）

3 讨 论

不恰当的机械通气可能造成VILI，VILI可分为压力伤、剪切伤、容量伤、生物伤。ARDS时肺泡不均匀塌陷，肺泡表面活性物质减少，VILI会更容易发生。近年来有临床资料显示LTV并未减少ARDS的病死率[3-4]，其原因可能是LTV会造成小气道的闭合、进行性肺不张以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI。APRV通过持续较长时间的气道正压提供渐进而稳定的肺泡复张，并维持肺的开放，可能减轻压力伤及容积伤。另外，APRV可完全允许病人自主呼吸，减少重力依赖区肺泡塌陷，可能减轻剪切伤。Yoshiyasu等[11]的ARDS动物实验结果显示，APRV较LTV的BALF中炎症因子高迁移率族蛋白1的水平减低。笔者前期的研究结果也提示，ARPV较LTV减少了BALF中IL-6的水平[12]。近年有临床研究证明[13-14]，APRV可改善氧合及减少患者机械通气及ICU住院时间。结合本研究结果，推测APRV较LTV减少VILI可能是其减少机械通气时间的机制之一。

本试验通过测定血清及BALF中的SP-D、sRAGE、VEGF及Ang-2浓度变化，来评估ARDS患者两种通气模式下 VILI的严重程度。SP-D主要由肺泡II型上皮细胞合成和分泌，参与肺的主动免疫过程，可抑制肺的炎症。ARDS患者血清SP-D浓度上升，而BALF中SP-D浓度下降，推测是SP-D经由受损的肺泡壁入血所致[15]。SP-D可以反映肺泡上皮细胞损伤及肺泡膜通透性程度。研究报道，ARDS常规潮气量通气时较小潮气量通气血清SP-D升高，而且其还与机械通气时间、病死率相关[16-17]。sRAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮细胞的基底膜上，参与肺泡液的清除，ARDS时随着肺泡损伤，sRAGE释放到肺泡腔的量增加，血清及BALF中浓度均可增加，且与预后相关，可作为VILI相关生物标记物[18]。本试验中APRV通气较LTV24 h后BALF中SP-D浓度高、sRAGE低，转为LVT通气24 h后发生相反变化，提示相比LTV，APRV可减轻肺泡上皮细胞损伤程度。本试验中血清中SP-D在APRV期间减少，而宋邵华等[19]的研究显示APRV较LVT通气可改善氧合，但血清SP-D升高，原因可能是其APRV设置参数中的Pmean较LTV时高，氧合改善，但较高的Pmean可能加重肺损伤，SP-D相应升高。本试验APRV设置气道高压为LTV时的气道平台压水平，低于LTV时气道峰压，可能减轻压力伤，释放频率小于LTV的通气频率，可能减少剪切伤，所以APRV所造成的VILI较轻，血清SP-D及sRAGE较LTV减少。试验中氧合情况APRV较LTV无明显差异，原因可能一是两者的气道平均压去明显差异，二是试验通气观察时间尚短，未能体现ARPV长时间维持气道开放状态的优势。

VEGF是一种促血管生成蛋白，炎症时内皮细胞活化会引起VEGF分泌增加，肺是体内VEGF含量最高的组织，肺泡毛细血管膜损伤可导致VEGF大量释放进入体循环及肺泡液。Ang-2主要表达于血管内皮细胞，内皮细胞活化时其表达上调，主要引起毛细血管血管渗透性增加，有研究显示[20]，Ang-2浓度在高氧诱导的ARDS患者中BALF明显升高，且与肺外源性ARDS的预后相关[21]。本试验中血清及BALF中VEGF、Ang-2变化不明显，可能是因为VILI主要造成肺泡上皮细胞的损伤，而对血管内皮细胞损伤不明显，所以反应血管内皮损伤的VEGF及Ang-2变化不明显。

由于本研究样本量较少，观察时间亦较短，尚需多中心及大样本量研究进一步验证两种通气模式对ARDS病人VILI的影响。另外，本试验选用的检测指标不仅仅受到机械通气的影响，亦会受到机体炎症状态、镇静深度等的变化影响，有待更为深入及广泛的验证。

总之，本试验结果显示，保持同样氧合情况下，与LTV相比，APRV时BALF中SP-D浓度较高，sRAGE浓度较低，血清SP-D及sRAGE升高，提示APRV可能减少ARDS患者的VILI。