郑建清，黄碧芬

(1.福建医科大学附属第二医院放射治疗科，福建 泉州 362000；2.福建泉州医学高等专科学校附属人民医院妇产科，福建 泉州 362000)

尽管卵巢癌发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，但其死亡率却明显高于宫颈癌和子宫内膜癌，位居妇科恶性肿瘤之首[1]。手术切除是卵巢癌唯一的治愈手段，但可获得根治性手术切除的卵巢癌比例不足30%，约45%～60%的患者只能接受减瘤手术，而高达60%的患者最终将死于卵巢癌[2]。人类CD44基因位于11号染色体断臂上，属于高度保守的基因，其完整基因长度约50kb，包含20个外显子。CD44基因已被发现在多种恶性肿瘤中呈现高表达，且与肿瘤的恶性转化、侵袭、转移及预后密切相关。虽然目前已有不少研究探讨了CD44基因或者蛋白质表达对卵巢癌的预后影响，但大多数研究只是小样本研究，而且结果各不相同[3-5]。近年来，随着大数据分析的普及，基于数据库的大样本分析可以为肿瘤防治提供高级别循证证据，为了探讨CD44基因在卵巢癌中的表达状态及其对卵巢癌生存的影响，本研究利用Kaplan-Meier plotter 数据库进行大数据分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1数据来源：本研究的数据来源于Kaplan-Meier plotter在线数据库，其官方网址为http://kmplot.com/analysis。

1.2数据库介绍：Kaplan-Meier plotter数据库是目前分析肿瘤预后应用最广泛的在线数据库之一，涵盖了1656例卵巢癌患者的基因表达结果和生存资料，可对54 675个基因进行相关预后分析，并获得目的基因表达水平与肿瘤患者的总生存(OS)、无进展生存(PFS)和进展后生存(Post progression survival，PPS)的相关性[6]。

1.3数据检索方法：Kaplan-Meier plotter卵巢癌组织CD44基因表达变化及预后的检索设定条件：①肿瘤类型：卵巢癌，对应的英文为Ovarian Cancer；②目的基因：CD44或1557905_s_at；③阈值选择方法：选择系统自动选择最佳阈值；④其他设定为数据库默认设定。

1.4观察指标及统计学方法：Kaplan-Meier plotter首页界面上勾选“Show probe expression in normal tissue”获得不同组织中的CD44表达结果；选择“OS”作为主要生存指标并绘制总生存曲线。生存结局的主要效应指标为风险比(HR)及其95%CI和相应P值。

2 结果

2.1不同组织CD44基因表达结果：Kaplan-Meier plotter数据库包含了1 653个样本，其中5个样本为正常卵巢组织，1 648个样本是卵巢癌组织。正常卵巢组织CD44基因表达量为174(91-276)，而卵巢癌组织为231(4-4204)，但差异无统计学意义(P=0.262)。系统自动选择的卵巢癌CD44基因表达的截断值为172，根据预设的截断值，217例患者CD44基因为低表达，而438例为高表达。

2.2总生存结果：数据库共记录了655例卵巢癌患者的总生存数据，以表达量172为阈值，低表达组中位总生存时间为35.0个月，而高表达组为47.8个月；差异具有显著统计学意义[HR=0.76,95%CI(0.61-0.93)，P=0.008 9]。总生存曲线见图1。

图1 不同CD44表达状态的总生存曲线图

3 讨论

CD44是人体内分布极为广泛的一种跨膜糖蛋白分子，参与淋巴细胞激活、再循环及归巢，跨膜信号传导，炎性反应，细胞间黏附等多种生物学功能[7-8]。多种实体肿瘤中发现，肿瘤细胞表面高表达CD44分子，推测CD44通过与细胞外基质中的透明质酸或血管内皮细胞相互黏着，从而参与肿瘤细胞侵袭与转移等肿瘤表型，因此，其表达水平与肿瘤细胞的恶性程度有关[9-10]。

CD44基因富含不同的外显子，经过选择性剪切和转录后修饰可以形成多种变异体(CD44v)，其中CD44s、CD44v6和CD44v9的异常表达与肿瘤的侵袭、转移及预后密切相关[11-12]。雷燕等[5]研究了CD44基因在卵巢癌中的表达情况，结果发现，卵巢癌组织CD44阳性表达率为95.45%，显著高于交界性卵巢肿瘤(60%)、良性卵巢肿瘤(20%)和正常卵巢组织中(0%)；并且CD44mRNA的相对含量与患者的生存时间呈反比；说明CD44与卵巢癌的不良预后相关。Zhou等[13]采用免疫组织化学方法检测90例卵巢癌患者组织芯片中CD44的表达；并使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型评估CD44表达与5年总生存期和无病生存期的相关性。结果发现，CD44过表达与组织学分级(P=0.014)和FIGO分期(P=0.001)相关。多变量分析表明，CD44表达是预测卵巢癌患者总生存期(P=0.004)和无病生存期(P=0.025)的独立预后因素。Karan等[3]发现卵巢浆液性癌CD44表达率为43%；而CD44表达与肿瘤分期、分级或淋巴血管浸润并无统计学相关性，但单因素分析显示CD44的表达 OS呈负相关，差异有显著统计学意义(P<0.001)，进一步分析提示CD44表达是卵巢浆液性癌患者较短OS的独立预后指标。Bartakova等[4]研究与前述研究相反，在上皮性卵巢癌(EOC)中，CD44低表达与浆液性乳头状癌的组织型、肿瘤复发和化学耐药之间存在统计学显著相关性，但CD44表达状态并不是OS的预后因素。

上述研究最大的缺陷是样本量低，目前上述研究中，样本量最多只有90例，因此难以获得可靠的结论。本文发现，CD44低表达反而是影响OS的重要预后因子，高表达CD44卵巢癌总生存时间更长。这一发现与现有的研究明显相反，提示需要后续深入开展大样本研究来探索CD44在卵巢癌中的预后价值。CD44不仅仅是一种癌相关基因，变异体丰富，不同CD44变异体可能具有不同的生理或病理作用，因此需要进行亚组资料分析。

卵巢癌组织中CD44基因的表达与正常卵巢组织相似，但卵巢癌CD44基因高表达提示预后良好，可以提高患者总生存率，由于与目前多数研究结果不一致，还需要进一步开展大样本量研究。