冀 翠，赵伟迪，田俊生，秦雪梅，韩雨梅

抑郁症是世界范围内常见的精神疾病，也是仅次于心血管疾病的第二大严重疾病，已经引起了全球的高度关注。抑郁症病理机制复杂，不仅单胺类神经传递障碍参与了其发病机制，而且下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的过度活动、促炎细胞因子的过度激活、兴奋性氨基酸的过度刺激和嗜神经因子的影响也起着重要作用。上述机制均从神经生化角度解释了抑郁症的发病机制，新近的研究提出了抑郁症发病机制新假说—能量代谢障碍假说［1，2］。

抑郁症的病理损害主要集中在大脑的海马和前额叶皮质区域［3］。单向抑郁症患者脑内葡萄糖代谢减少，神经元活动受限，产能减少，可能与抑郁症的发生相关。Gardner等［4］在对抑郁症患者的肌肉组织进行研究时发现，三磷酸腺苷(ATP)水平与严重的机体症状密切相关;Allaman等［5］同样发现抑郁症患者脑部葡萄糖代谢显著降低。上述研究结果均支持机体能量代谢在抑郁症的发生发展中发挥了重要作用。

系列研究成果表明，线粒体是运动干预抑郁症的重要靶点［6～8］。天津体育学院金亚虹团队报道了有氧运动可以有效增加抑郁大鼠脑中缝核线粒体代谢功能，增加五羟色胺分泌，进而有效缓解抑郁症状的研究成果［9］。东京大学学者Kato等提出了“抑郁症和双相障碍的线粒体功能异常假说”，被认为是抑郁症病因研究的新方向［10］。本课题组前期的研究证实，运动干预显著改善了慢性轻度不可预知应激(CUMS)造模引起的海马线粒体结构的损伤，同时发现运动干预可以显著改善机体能量代谢产物的异常水平。华东师范大学刘微娜团队对运动抗抑郁的线粒体介导炎症及海马相关信号通路的机制进行研究［11］，发现运动干预可以促进CUMS模型大鼠大脑线粒体功能和线粒体融合蛋白、BDNF和抗氧化酶的表达，从而改善大脑能量代谢［12］。笔者对脑能量代谢与抑郁症的发病机制及其运动干预对脑能量代谢的影响研究进行综述，旨在为抑郁症的预防和治疗提供新的思路和方法。

1 脑能量代谢

新陈代谢是机体生命活动的基本特征。体内物质(糖、脂肪、蛋白质等)在代谢过程中伴随的能量释放、转移和利用等，通常称为能量代谢［13］。大脑是成年人体代谢最活跃的器官之一［14］。尽管人体大脑只占体重的2%，却消耗了人体内总葡萄糖的25%，以此来维持其正常功能，因此大脑被称为高能量消耗的高活性器官［2］。葡萄糖是成人大脑的主要能量来源，其分解代谢主要包括糖酵解、三羧酸循环(TCA)以及磷酸戊糖途径。糖酵解是细胞内快速产生ATP的主要方式之一。丙酮酸作为糖酵解的末端产物，在有氧条件下可进入TCA循环代谢，在无氧条件下则转变为乳酸。为了维持重要的生理功能，大脑通过线粒体内膜上的电子传递链(ETC)进行氧化磷酸化，以ATP的形式获取大部分能量［15］。

2 脑能量代谢与抑郁症发病机制研究

脑能量代谢障碍在抑郁症发病机制及治疗方案中越来越受到关注。能量代谢异常可能参与抑郁症的发病过程，提高能量代谢水平能治疗抑郁症及缓解抑郁所致的不良后果［16］。Schousboe等人研究发现，内侧前额叶作为奖赏通路的重要神经中枢［17］，接收并发送大量的神经纤维投射到海马、纹状体等与抑郁症有关的大脑皮层和皮层下脑区，参与抑郁症的病理过程［18］。Shokri等［19］研究证实抑郁症患者前额叶皮质及脑基底节等区域血液灌注量减少，发现这些部位的神经元可能存在能量代谢异常。

目前的研究数据支持脑葡萄糖代谢障碍参与了抑郁症的发病机制。葡萄糖氧化代谢在维持正常身体活动中起着重要作用，不仅能产生大量ATP来维持细胞活性，还可以参与谷氨酸、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸(GABA)等一些神经递质的产生和代谢［2］。抑郁症患者通常伴有大脑区域血流量和葡萄糖代谢减少［20］，在年轻和中年抑郁症患者中TCA循环均会受到显著影响［21］。抑郁症患者中与糖酵解和TCA循环相关的一些代谢物，包括磷酸二羟丙酮、泛酸、肌酐和3-羟基丁酸都显著降低，提示机体处于能量缺乏状态［22］。Hoyer等研究发现，慢性皮质酮治疗可以降低抑郁大鼠颞叶皮层和海马的葡萄糖代谢水平，同时肾上腺切除术也可以增加这些大脑区域的葡萄糖代谢［23］。

3 脑线粒体能量代谢与抑郁症发病机制研究

大脑是人体能量代谢最活跃的器官之一。脑能量的储备形式有ATP和CP两种形式，而以ATP为最重要的储能形式［2］。生物体内糖类、蛋白质和脂肪三大营养物质主要在线粒体内通过TCA循环进行氧化磷酸化，从而产生ATP为细胞提供能量，因此线粒体是三大营养物质的代谢枢纽和最终通路。其功能障碍与抑郁症的发病密切相关，主要影响一些能量需求比较大的器官(如大脑和肌肉系统)［24］。

线粒体能量代谢的“抑郁症线粒体功能障碍”假说，为理解抑郁症的发病机制开辟了一个新的领域［25，26］。然而，大多数研究者只关注线粒体结构和功能，忽略了能量底物的供应，能量底物缺乏无疑会引发一系列的生理病理变化［27］。葡萄糖作为大脑主要的能量底物，通过线粒体氧化磷酸化为大脑代谢供应能量，以维持中枢神经系统的功能，而能量底物的缺乏会迫使大脑在葡萄糖的利用上做出适应性改变［28］。因此，仅关注线粒体结构和功能障碍的研究不能为抑郁症的治疗提供全面的潜在靶点，而专注于能量底物供应的策略可能是促进抑郁症线粒体功能障碍假说发展的新途径。

4 运动干预对抑郁症脑能量代谢的影响

4.1 运动干预改善抑郁症的作用机制

运动防治抑郁症的效果已经得到证实，运动干预抑郁症的机制研究已成为运动科学研究的前沿热点。国内学者研究发现:运动可以上调慢性应激大鼠海马BDNF及相关神经营养通路重要信号分子p-ERK的表达，抑制应激状态下海马结构和功能的进一步破坏，促进神经营养和神经可塑性［29］;中等强度的游泳运动能够回调CUMS大鼠海马及前额皮质内单胺类神经递质(NE、DA、5-HT)及其代谢产物5-羟吲哚乙酸的含量下降，改善抑郁症［30］;有氧运动可显著增加CUMS小鼠海马miR-223的表达，抑制下游TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和海马反应，改善海马功能，减轻抑郁症状［31］;有氧运动可显著上调抑郁小鼠海马BDNF的表达水平，抑制miR-195在小鼠海马细胞中的促凋亡作用，下调Bax、Caspase-3的表达，减少海马神经细胞的凋亡率，降低抑郁水平［32］。Seo等研究显示，运动可通过上调BDNF表达改善海马线粒体功能和神经可塑性修复创伤后应激障碍患者的精神障碍与认知功能障碍［33］。综上发现，运动干预抑郁症的作用机制主要聚焦于中枢系统的适应性变化，包括调节细胞因子的表达、改变神经递质释放、抑制炎症通路、改善线粒体功能、抑制海马神经元细胞凋亡和调控神经细胞 microRNA 表达等［34］。

4.2 运动调节抑郁症脑能量代谢的研究

研究表明线粒体是运动防治抑郁症的重要靶点。运动可通过上调BDNF表达改善海马线粒体功能和神经可塑性。同样运动干预能够逆转应激引起的大鼠抑郁样行为，改善线粒体功能障碍，减少脑部组织损伤和能量紊乱。本课题组前期研究发现运动干预可以显著改善CUMS大鼠行为学表现，显著提高血浆中5-HT和BDNF含量，降低海马线粒体超微结构损伤［35］。进一步发现CUMS模型大鼠血液和尿液中多种代谢物的浓度发生了显著变化，涉及TCA循环、糖酵解或糖异生、丙酮酸代谢等代谢途径，均处于机体能量代谢通路上;长期有氧运动能显著回调这些代谢物的异常水平［36］。另有研究表明，运动可以促进线粒体融合蛋白和抗氧化酶在大脑中的表达，以保护脑能量代谢免受CUMS的损害，促进大脑线粒体功能发挥进而改善抑郁症状［37］。然而，目前运动干预改善抑郁症的脑线粒体机制研究结果相对有限，有待深入探究。

5 抑郁症脑能量代谢组学研究技术

代谢组学是继蛋白质组学、基因组学和转录组学等“组学”之后发展起来的最新“组学”技术之一。代谢组学包括的方法和技术侧重于研究生物体的整体代谢情况。该技术通常应用于小分子代谢物的分析，以及疾病的发生发展过程。近年来已成为解释不同疾病中生物标志物和关键通路的有效工具［38］。目前，气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)是代谢组学的三大平台。不同平台各有优势，覆盖面也不同。它们可以联合或独立用于靶向或非靶向代谢组学研究。

Benard等基于GC-MS分析脂多糖诱导的抑郁小鼠模型，发现模型鼠脑内肌酸水平增加，葡萄糖1-磷酸和柠檬酸水平下降，表明机体能量代谢受到干扰［39］。谢鹏等基于LC-MS靶向代谢组学分析了慢性社交失败应激(CSDS)小鼠海马组织的代谢特征。结果显示:D-葡萄糖-6-磷酸水平降低，二羟基丙酮磷酸水平升高，提示糖酵解过程受到抑制［40］。LC-MS代谢组学分析显示:服用氟西汀增加了CUMS小鼠海马中氨基酸的含量，提示氟西汀的治疗作用可能与海马的能量代谢有关［41］。基于GC-MS和NMR的代谢组学方法，对抑郁症菌群移植小鼠进行研究时发现，小鼠粪便、血清、肝脏和海马中葡萄糖和乳酸含量均显著降低，提示抑郁小鼠的能量代谢过程发生了改变［42］。综上，抑郁症的脑能量代谢研究方兴未艾，代谢组学检测技术的不断更新和多学科交叉融合，将有助于为该疾病寻找到新的治疗策略。

6 展望

脑能量代谢障碍学说为开发新型抗抑郁诊疗方案可能提供新的重要靶点，有可能实现目前抗抑郁治疗瓶颈的重大突破，但是仍然需要大量的实验和临床研究去证实与验证。未来尚需深入阐明线粒体脑能量代谢障碍发生发展的具体过程，以及该假说与其他假说之间的相关关系。运动科学工作者需要进一步探索明确运动干预对抑郁症患者脑能量代谢的作用机制，拓展个性化的运动处方，参与制定体医融合干预策略。期待先进的代谢组学分析技术为抑郁症病理机制研究提供独特的视角，并为指导临床诊断与治疗提供新方向。