肖超,张清山,赵文文,任韶韶,宋海平

(青岛市中心医院,山东 青岛 266042 1 内一科；2 综合二科)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，约50%的肺癌病人在诊疗过程中出现胸腔积液，其中约15%的病人以胸腔积液为首发表现[1]。胸腔积液进展迅速，常导致胸闷憋气、呼吸困难等，尤其是老年肺癌病人心肺功能差，症状可进一步加剧，严重影响生活质量及生存期[2]。恶性胸腔积液常用的治疗手段包括全身化疗、利尿、补充人血清蛋白以及局部治疗等，其中局部治疗主要为胸腔穿刺置管引流后局部胸腔药物灌注，此方法具有局部药物浓度高、副作用小、病人可耐受等优势，胸膜硬化剂、化疗药物、生物反应调节剂等为常见的胸腔灌注用药选择[3]。但恶性胸腔积液总体疗效欠佳，常在短期内复发。目前研究发现，恶性胸腔积液的形成与血管内皮生长因子(VEGF)的分泌量增加有关[4]，VEGF在多种恶性肿瘤浆膜腔积液及血清中高表达，是当前作用最强的血管通透性促进因子，可加速血管内液体渗出，是产生胸腔积液的关键促动因子[5]。因此，以VEGF为靶点的治疗可能成为控制恶性胸腔积液的重要方向。贝伐珠单抗是抗VEGF单克隆抗体，它能够与VEGF所有亚型结合，有效抑制其生物学活性，阻碍胸腔积液形成。贝伐珠单抗与传统化疗药物腔内联合应用有协同作用，但目前很少有大样本量的随机对照研究来观察其疗效。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合洛铂腔内灌注治疗老年肺癌恶性胸腔积液的效果及安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年6月—2019年12月,选取我科收治的老年肺癌恶性胸腔积液病人58例,其中男性27例，女性31例。纳入标准：胸腔积液细胞学检查找到癌细胞；治疗前彩超或CT提示中量或大量胸腔积液，伴有胸闷、憋气、胸痛等症状；不适合或不愿接受静脉化疗、分子靶向治疗等全身治疗；卡氏功能状态评分(KPS评分)≥70分；年龄60～75周岁；无贝伐珠单抗治疗禁忌证；血、尿常规，肝、肾功能，凝血功能无明显异常；无明显心功能障碍；自愿签署知情同意书。采用随机数字表法将入选病人分为对照组(给予单纯洛铂胸腔灌注)和治疗组(给予贝伐珠单抗联合洛铂胸腔灌注)各29例。对照组中男性11例，女性18例；年龄63～75岁，平均年龄(67.2±4.1)岁；腺癌19例，小细胞肺癌8例，大细胞肺癌2例。观察组中男性16 例，女性13例；年龄64～75岁，平均年龄(66.7±3.7)岁；腺癌20例，小细胞肺癌6例，大细胞肺癌3例。两组病人性别、年龄、肿瘤病理类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准，治疗符合目前的治疗原则。

1.2 治疗方法

两组病人治疗前均行胸腔B超定位明确安全穿刺点，行胸腔穿刺置管引流术，分次引流，直至无胸腔积液引出或B超提示胸腔积液已引流干净。对照组胸腔灌注洛铂30 mg/m2(溶于50 g/L葡萄糖注射液30 mL中)，用药后夹闭引流管，嘱病人每隔15 min变换体位，促进药物均匀分布，充分接触胸膜。治疗组给予贝伐珠单抗200 mg(溶于50 mL生理盐水中)胸腔灌注，半小时后再灌注洛铂(使用方法及剂量同对照组)。两组用药前均静脉注射托烷司琼5 mg预防恶心、呕吐。两组均每周给药1次，连续治疗3个周期。治疗结束后，每4周复查胸腔彩超确定胸腔积液情况。

1.3 观察指标

1.3.1近期疗效 按照世界卫生组织(WHO)制订的恶性胸腔积液疗效评价标准评价疗效。完全缓解(CR)：胸腔积液完全吸收，症状消失，至少维持4周；部分缓解(PR)：胸腔积液减少50%～99%，至少维持4周不需要再次引流者；稳定(SD)：胸腔积液减少<50%，或者增加<25%；进展(PD)：胸腔积液增长迅速，比治疗前增长≥25%，治疗后4周内需要再次引流者。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.3.2胸腔积液中VEGF水平和红细胞计数 用药前及用药疗程结束后3 d分别采集两组病人胸腔积液各5 mL，送我院检验科采用酶联免疫法检测VEGF水平，并红细胞计数。

1.3.3生活质量 根据KPS评分变化分为生活质量改善(KPS评分增加≥10分)、生活质量稳定(KPS评分增加或减少<10分)和生活质量下降(KPS评分减少≥10分)。

1.3.4不良反应 按美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE)(4.0版)评价，分为0～4级。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

纳入研究的58例病人，均按要求完成了胸腔灌注治疗及临床疗效评价。治疗组和对照组治疗总有效率分别为82.80%和55.17%，治疗组的疗效显著优于对照组，差异具有统计学意义(z=2.051，P<0.05)。见表1。

表1 两组病人的疗效比较(n=29，例)

2.2 两组治疗前后胸腔积液中VEGF水平和红细胞计数比较

治疗前两组病人胸腔积液中VEGF水平和红细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组VEGF水平和红细胞计数均明显降低，与治疗前相比差异均有统计学意义(t=5.317～16.183，P<0.05)；且治疗组VEGF水平和红细胞计数治疗前后差值明显高于对照组，差异有统计学意义(t=6.995、3.901，P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后胸腔积液中VEGF水平和红细胞计数比较

2.3 两组治疗后生活质量变化情况比较

两组治疗后生活质量均有改善，治疗组生活质量的改善率高于对照组，差异具有统计学意义(z=2.219，P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后生活质量变化情况(n=29，例(χ/%))

2.4 两组不良反应比较

两组病人均顺利完成治疗，均无治疗相关死亡事件发生。治疗组高血压的发生率显著高于对照组(z=2.035，P<0.05)。治疗组发生高血压6例，多数表现为1～2级，只有1例为3级，对症治疗后血压平稳。两组消化道反应及血液学不良反应等发生率比较差异均无显著性(P>0.05)。见表4。

表4 两组病人发生不良反应比较(n=29，例)

3 讨 论

恶性胸腔积液是临床上常见的肺癌晚期并发症，肺癌恶性胸腔积液病人中位生存时间仅为3～12个月[6-7]。老年病人体质较弱，尤其是既往经过多线化疗后出现胸腔积液者一般状况较差，无法耐受全身治疗，临床以控制局部症状为首要任务，以胸腔内用药为主要治疗手段[8]。腔内灌注用药主要包括胸膜粘连剂(如滑石粉、OK432等)和以杀灭癌细胞为主的化疗药物、生物免疫制剂等。前者可使胸膜粘连闭锁，固定胸膜，但抗肿瘤作用不明显，胸膜转移灶仍存在，胸腔积液易反复发生；后者虽然可暂时缓解症状，但复发率高达50%。因此，迫切需要探索新的治疗药物及用药策略。

随着分子生物学研究的不断深入，近年来发现VEGF与恶性浆膜腔积液的形成、预后均密切相关[4,9]。肿瘤细胞侵袭胸膜诱导分泌VEGF，VEGF具有双重作用，它可以诱导胸腔产生大量结构异常的肿瘤新生血管(高度渗漏)，是导致恶性胸腔积液的关键递质。与良性疾病引起的胸腔积液相比，恶性胸腔积液中VEGF水平明显升高[10-11]。研究证实，胸腔积液中VEGF高水平以及血性胸腔积液的病人生存期更短，预后更差[12-13]，因此降低VEGF水平对改善病人长期生存具有重要意义。基于以上机制，针对VEGF靶点的治疗如干预VEGF的生成或表达等可能成为有效控制胸腔积液的重要手段。抗血管生成药物如重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)、贝伐珠单抗等为目前研究热点。恩度是我国自主研发的重组血管内皮抑素，已有多项研究证实，恩度治疗胸腔积液疗效显著并可降低VEGF表达，但其有一定的心脏毒性[14-16]。秦叔逵等[17]报道，腔内灌注恩度治疗胸腔积液有效率为62%，心律失常发生率达4.76%。贝伐珠单抗是FDA批准的首个抗血管生成药物，是一种VEGF单克隆抗体，能特异性结合并下调VEGF的表达[18-19]。国内外研究表明，静脉输注贝伐珠单抗联合化疗相较于单纯化疗可显著提高胸腔积液控制率[20-21]。但部分晚期胸腔积液病人不能耐受全身治疗，NIE等[22]比较了胸腔内灌注和静脉输注贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果，结果显示腔内灌注的疗效和安全性均高于静脉输注。马泰等[23]的回顾性分析研究表明，贝伐珠单抗腔内给药可以延长病人的穿刺引流间隔时间，减缓积液生成速度。DU等[24]研究证实，贝伐珠单抗和顺铂联合腔内给药与传统单用顺铂相比较，可以进一步提高客观缓解率(ORR)，并显著降低胸腔积液中VEGF水平。但消化道反应和肾毒性阻碍了顺铂在部分肺癌晚期病人中的应用[25]。另外，顺铂常在早期作为肺癌的一线用药，行多周期化疗后出现恶性胸腔积液的病人可能在一定程度上出现了耐药[26]。洛铂为第3代铂类抗肿瘤药物，其毒性更小，更容易溶解，稳定性更好[27]。石鑫等[28]研究结果表明，洛铂30 mg/m2腔内注射治疗胸腹腔积液有效率达75.6%。有Meta分析共纳入12项随机对照研究，评价顺铂与洛铂胸腔灌注治疗胸腔积液的效果，其结果显示，洛铂的ORR、疾病控制率(DCR)均显著优于顺铂，且肾毒性、胃肠道反应更低[29]。吕金燕等[30]研究结果表明，在顺铂耐药后给予洛铂胸腔灌注仍有较好疗效，洛铂与顺铂无交叉耐药。本研究旨在观察贝伐珠单抗联合洛铂腔内灌注对老年肺癌胸腔积液的疗效及安全性。

本研究结果显示，治疗组的总有效率达82.8%，治疗组的疗效显著优于对照组，且生活质量改善率明显高于对照组。治疗后两组胸腔积液中VEGF水平均下降，但治疗组下降幅度更为明显。说明在洛铂化疗基础上，贝伐珠单抗的加入可利用其自身生物效应进一步消耗VEGF，更好地抑制肿瘤血管生成，提高疗效，胸腔积液中VEGF水平的变化可能成为预测治疗效果的指标之一。血性胸腔积液是恶性肿瘤晚期病人独立的预后不良因素[31]。本研究结果显示，治疗后两组病人胸腔积液中红细胞计数均有明显的下降，但治疗组下降值明显高于对照组。随着VEGF表达水平下降，其增加血管通透性的作用减弱，红细胞从血管腔隙进入胸膜腔减少，使血性积液转为黄色，并可进一步改善贫血、胸痛症状，从而提高病人的生活质量、改善预后。在安全性方面，两组病人消化道反应及血液学不良反应发生率差异无统计学意义；治疗组高血压发生率较对照组明显升高，但高血压多数表现为1～2级，口服降压药物治疗后血压控制良好。无贝伐珠单抗相关严重不良事件如胃肠道穿孔、大咯血等发生，不良反应均在可耐受范围内。

综上所述，应用贝伐珠单抗联合洛铂胸腔灌注治疗老年肺癌恶性胸腔积液近期效果显著，能够降低胸腔积液中VEGF水平，安全性好，不良反应可控，为恶性胸腔积液的治疗提供了一种新的用药策略。但本研究病例数相对较少，观察时间较短，贝伐珠单抗联合洛铂胸腔灌注治疗老年肺癌恶性胸腔积液的远期疗效还需进一步观察。