宋冰，张文婧，李东印，马天虹

天津市第一中心医院普外科，天津300192

《2020 年中国胃食管反流病专家共识》将经双倍剂量质子泵抑制剂（PPIs）治疗8 周后，反流、烧心等症状完全无明显改善的胃食管反流病（GERD）归为难治性胃食管反流病（rGERD）。rGERD 约占GERD 的40%，是临床治疗中的难点［1］。近年来，随着多通道腔内阻抗-pH 监测的应用，越来越多的研究显示rGERD 患者的反流特点有别于GERD 患者，这可能与rGERD 治疗效果不佳有关［2-4］。因此，本研究通过24 h 多通道腔内阻抗-pH（24 h-MII-pH）监测仪系统收集rGERD 和GERD 患者的反流数据并进行对比，分析rGERD 患者的反流特点。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 3 月—2021 年 4 月在天津市第一中心医院胃食管反流病中心就诊并完成后续治疗、随访的具有反酸、烧心、胸痛、咳嗽等反流症状的患者248 例。GERD 与rGERD 诊断标准均参照《2020 年中国胃食管反流病专家共识》中的诊断标准［4］。排除标准：①合并消化道肿瘤、溃疡；②妊娠期或哺乳期女性；③合并糖尿病、免疫相关疾病以及严重心肺或心理疾病患者。248 例患者中，GERD患者 152 例（GERD 组）、rGERD 患者 96 例（rGERD组）。GERD 组男 65 例、女 87 例，年龄（51.35 ±12.40）岁，BMI（20.14±2.61）kg/m2，合并食管裂孔疝28例、合并食管炎75例；rGERD组男43例、女53例，年龄（60.34±10.20）岁，BMI（21.30±3.10）kg/m2，合并食管裂孔疝67例、合并食管炎42例；rGERD组合并食管裂孔疝的比例高于GERD组（P＜0.05），两组其他基本资料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 反流相关指标检测方法 24 h-MII-pH 监测仪（荷兰MMS 公司）包括便携式数据记录仪及6 通道阻抗的导管，pH 电极使用前使用 pH 为 4.0、7.0 的缓冲液进行校正。两组患者检查前1 周停用胃肠动力药物及PPIs，检查前4 h 禁食禁水，经鼻置入6 通道阻抗的导管，并连接24 h 便携式数据记录仪。依据反流物的pH 分为酸反流（pH＜4.0）、弱酸反流（pH 4.0～7.0）、非酸反流（pH＞7.0），依据反流物的阻抗值分为液体反流（从最末端阻抗通道起，逆行出现至少2 个连续的阻抗通道出现阻抗值增加＞50%）、气体反流（至少2 个连续的阻抗通道出现阻抗值增加＞500 Ω）、混合反流（气体反流在液体反流发生前的瞬间或同时发生）。由患者通过便携式记录仪记录出现反流症状时发生的反流称为症状相关性反流，症状相关性反流次数≤反流次数。记录两组反流总体情况相关指标（反流总次数、症状相关性反流次数、反流总时间、最长反流时间及DeMeeste评分）、反流物性质相关指标（酸反流、弱酸反流、非酸反流及气体反流、液体反流、气液混合反流的次数）、症状相关性反流比例（在所有能引起患者出现反流症状的反流中，症状相关性液体反流占总症状相关性反流的比例，即酸反流、弱酸反流、非酸反流及气体反流、液体反流、气液混合反流占总症状相关性反流的比例）。检查后嘱患者保持日常活动、正常进餐，但需避免进食酸性、碱性及刺激性食物。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以-x±s 表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以四分位数法［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组反流总体情况相关指标比较 两组反流总次数、症状相关性反流次数、反流总时间、最长反流时间及DeMeeste 评分比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组反流总体情况相关指标［/M（P25，P75）］

表1 两组反流总体情况相关指标［/M（P25，P75）］

组别GERD组rGERD组n 152 96反流总次数（次）67（20， 92）78（34，108）症状相关性反流次数（次）30（12，41）32（15，37）反流总时间（min）118.3±27.4 120.2±24.2最长反流时间（min）29.0±10.7 34.5± 8.5 DeMeester评分（分）31.4（15.7，92.5）38.2（21.5，96.4）

2.2 两组反流物性质相关指标比较 rGERD组弱酸反流、非酸反流、气体反流及混合反流的次数均明显多于GRED组（P均＜0.05），两组酸反流和液体反流次数比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 两组反流物性质相关指标比较［M（P25，P75）］

2.3 两组症状相关性反流比例比较 rGERD 组弱酸反流、非酸反流、气体反流比例均高于GRED 组，酸反流、混合反流比例均低于GRED 组（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组症状相关性反流比例比较（）

表3 两组症状相关性反流比例比较（）

注：与GERD组比较，*P＜0.05。

组别GERD组rGERD组混合反流（%）28.6±6.0 20.2±7.0*n 152 96酸反流（%）67.5±12.0 36.8± 9.2*弱酸反流（%）23.3± 7.4 40.2±10.4*非酸反流（%）9.7±3.1 23.5±8.5*液体反流（%）53.0± 8.2 45.7±12.0气体反流（%）17.5±5.1 34.5±8.3*

3 讨论

24 h-MII-pH 监测能够持续不间断记录胃食管反流患者24 h全部的反流情况，多腔道pH导管能精确反映食管不同位点的pH，并能精确记录患者发生反流症状时的反流性质，是目前诊断胃食管反流相关疾病的最可靠的检查［5-7］。MAINIE 等［8］通对 168例rGERD患者进行24 h-MII-pH监测发现，41%的患者存在弱酸和（或）非酸反流，其中37%的患者反流症状与弱酸和非酸反流相关，且与弱酸和非酸反流相关的典型症状占31%，明显高于酸反流的比例。本研究结果显示，引发GERD 患者反流症状最常见的反流为酸反流，明显高于弱酸及非酸反流，其中液体及混合反流占症状相关性反流的比例较高；在引发rGERD 患者反流症状的反流中，酸反流及弱酸反流占比无明显差别，与GERD患者相比，rGERD患者酸反流次数并无明显变化，但与反流相关的酸反流比例明显减低，而弱酸反流及非酸反流次数增多，反流相关的弱酸反流及非酸反流比例也明显升高。研究显示，在MII-pH 监测期间未使用PPIs 的GERD 患者弱酸反流发生率约为37%，而在使用标准PPIs 治疗的患者当中，弱酸反流发生率高达80%，rGERD患者中两者比例更高，但并不能充分说明弱酸和非酸反流与rGERD发病有相关性［9］。本研究中所有患者提前停用PPIs，排除了PPIs 对于胃酸分泌的影响，结果发现rGERD 患者的弱酸及非酸反流发生次数仍高于GERD 患者，同时反流事件相关性弱酸及非酸反流占比亦高于GERD 患者。因此，我们推测弱酸及非酸反流仍是rGERD 发生的重要机制之一，而气体反流及混合反流则是导致患者烧心、胸痛及嗳气等反流症状改善效果差的相关因素。

rGERD 患者弱酸及非酸反流增多的机制尚不明确，我们总结分析主要有以下几点原因：①个体差异，除外药物依从性差异，主要是PPIs 代谢差异导致的。PPIs 在肝脏中通过细胞色素P450 代谢（主要为CYP2C19和CYP3A4两种），代谢速率增加则PPIs发挥的作用及效能减低，抑酸不足可导致弱酸反流发生次数增加。有Meta 分析提示，CYP2C19 强代谢型患者PPIs 治疗后的难治性风险增加［10］。另有研究显示，PPIs 的强代谢遗传模式在亚洲人群中的发生比例（13%～23%）高于西方人群（3%～5%），因此亚裔人群rGERD 发生率较高［11］。②不良进食习惯导致胃酸分泌减少。进食过快可导致胃酸分泌的头期分泌时间缩短，除了造成胃酸头期分泌量减少，同时也会减少胃泌素、胃蛋白酶的分泌，进一步导致胃酸分泌减少；胃酸分泌的胃期主要依赖于食糜对胃壁细胞的刺激，而气体对于胃黏膜壁细胞几乎没有化学刺激作用，机械刺激程度也低于固体食糜，因此胃期的酸分泌量也降低。③胃内碱性消化液反流量增加。过快进食使食物过快进入十二指肠，或高脂饮食等可刺激胆汁等弱碱性消化液分泌量增加，或患者存在幽门括约肌松弛、十二指肠蠕动功能紊乱等情况，则反流入胃内的碱性液增多，从而出现弱酸或弱碱性反流。

PPIs 给GERD 患者的临床治疗带来了突破性进展，大部分患者的胃食管反流症状得到了很好的控制。而rGERD 患者症状无明显改善，除药物本身因素外，还与反流物性状相关，气体反流是rGERD 患者反流症状无改善的危险因素。rGERD 患者气体及气液反流增加的原因目前尚无明确定论，我们分析其原因可能为：①进食时吞咽过多气体会增加反流时气体反流比例，即便单纯的气体反流也可以引起诸如烧心、嗳气、饱胀等典型的反流症状。②气体密度低，胃内气体多积聚于胃底及上端胃体，而食道下端括约肌对气体的阻抗作用较弱，下段食管更容易被气体扩张，从而发生一过性下食管括约肌松弛（TLESR），进而使液体反流物更易进入食管，并损伤食管黏膜。③rGERD 患者食管裂孔疝发生率较GERD 患者高，气体更容易积存于疝囊内，导致贲门括约肌及膈肌形成的“门阀”作用进一步减弱，引起胃食管反流的发生。

综上所述，与GERD患者相比，rGERD患者弱酸及非酸反流次数增加，同时气体及气液混合反流所占比例更大，这些特征可能是导致rGERD 患者PPIs治疗效果不佳的相关因素。临床上对于PPIs 治疗失败的GERD 患者应首先明确患者依从性，优化PPIs 治疗方案，并应用24 h-MII-pH 监测全面评估rGERD 患者反流特点，从而有针对性地制定个体化治疗方案。