索盼盼，陈雪，赵亚坤，苗国英

(1. 河北工程大学临床医学院，河北 邯郸 056002；2. 河北工程大学附属医院，河北 邯郸 056002)

0 引言

扁平苔藓(lichen planus，LP)是一种发生于皮肤、毛囊、黏膜和指(趾)甲的常见的病因不明的慢性复发性炎症性疾病，皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹。其特征性的病理改变为基底膜带的液化变性及真皮浅层淋巴细胞的带状浸润。LP的病因及发病机制至今尚无定论，有自身免疫性、遗传、感染、神经精神、药物、慢性病灶代谢和内分泌等[1]。从自身免疫角度分析，扁平苔藓主要是由T淋巴细胞介导的，多种炎症细胞因子共同参与的慢性系统性炎症性疾病。随着近期研究的深入，人们发现，脂肪组织并不仅仅是惰性的储存组织，也是一种内分泌器官，它能合成许多可溶性介质，称为脂肪因子。脂肪因子不仅能在维护脂肪细胞的环境稳态方面起到作用，还能参与抗炎、促炎的调节。其与扁平苔藓之间的关系愈来愈密切，相关研究的成果也大量出现。

1 脂肪因子

脂肪因子主要是由白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞产生的多肽和蛋白质，也被称为细胞因子样激素。脂肪因子家族是一个很复杂的家族，其成员不仅包括瘦素、脂联素、抵抗素、chemerin、内酯素、apelin、网膜素、视黄醇结合蛋白4、纤溶酶原激活物抑制物1等，还包括经典的细胞因子和趋化因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素(Interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-10等。起初，这些因子仅被认为是参与控制食物摄入、能量稳态和脂质代谢的分子。随着研究的发现，这些因子被证明在血管生成、调节胰岛素抵抗及慢性炎症中同样发挥着重要的作用。其中，在银屑病及其共病的研究中发现，脂肪因子可能是代谢性疾病与免疫性疾病并发的一个纽带[2]。相关研究表明，在扁平苔藓患者的血清、唾液及局部病变组织中也发现了脂肪因子的代谢异常，表明着脂肪因子可能参与扁平苔藓的发病。

2 各种脂肪因子与扁平苔藓

2.1 脂联素与扁平苔藓

脂联素又称脂肪细胞补体相关蛋白，是一种分子量为30000的脂肪细胞衍生血管活性肽，其编码基因位于人染色体3q27上，称apM1基因。脂联素主要由脂肪细胞分泌，是人类外周血中含量最高的脂肪因子。脂联素与其受体结合后,通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)和过氧物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)等信号分子参与到慢性炎症、胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的发病过程中。大量研究发现，脂联素在银屑病、系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病的发病中发挥着重要的作用。

脂联素具有较强的抑制炎症的作用。多项研究表明，脂联素可抑制促炎因子、下调黏附分子表达、拮抗Toll样受体及其配体等作用[3]。Sahar A[4]等发现，在LP患者的血清中脂联素水平较正常人显著降低，且与病情的严重程度呈负相关，提示脂联素可作为LP慢性炎症的标志物。TNF-α和IL-6在LP的发病中均起着重要的作用[5-6]。动物试验发现在脂联素过度表达的小鼠的脂肪细胞中，促炎性细胞因子如TNF-α，IL-17B和IL-6等明显低于野生小鼠[7]。而在脂联素缺乏的小鼠的脂肪细胞和血液中，TNF-α水平较野生小鼠则明显升高。这说明脂联素可通过降低TNF-α和IL-6的产生，从而抑制炎症的发生。血浆脂联素水平还与患者C型反应蛋白水平呈负相关[8-9]，故脂联素可能作为抑炎因子在LP的发病中发挥作用。脂联素还可通过抑制Toll样受体介导的核因子-κB的活化，进而刺激巨噬细胞产生抗炎细胞因子如IL-10等[10,11]。与口腔LP相比，皮肤和黏膜皮肤型LP的脂联素水平显著降低。这可能是由于口腔LP是该病的一种局部表现形式，其与泛发性LP相比，炎症、免疫过程和细胞因子释放水平有限导致。

2.2 内酯素与扁平苔藓

内酯素也被称为前B细胞结肠增强因子或烟酰胺磷酸核糖转移酶，是一个由491个氨基酸残基组成的分子量为52kDa的蛋白质，在脂质富含区和损伤内皮周围的巨噬细胞中显著表达。它不仅优先由内脏脂肪组织的脂肪细胞合成，还可由骨骼肌细胞和心肌细胞以及巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞和内皮细胞合成[12]。尽管许多资料表明，内脂素通过胰岛素受体发挥作用，但这种脂肪因子的特异性受体还尚待发现。内酯素在各种慢性炎症性疾病如银屑病[13]、类风湿性关节炎[14]、炎症性肠病[15]和成人的特应性皮炎[16]中观察到其血浆浓度较正常人增加，而在儿童特应性皮炎的患者的血清中发现，内酯素水平则显著减低[17]。W Abdel Moneim等发现，LP患者血清和唾液中内酯素水平显著升高[18]。内酯素在LP发病机制中的作用可能包括炎症反应或免疫反应的改变，因为它不仅可通过c-Jun氨基末端激酶和细胞外信号调节激酶信号通路刺激趋化性和增加IL-1、TNF-α和IL-6的产生，增强促进角质形成细胞增殖的能力[12]，还可与TNF-α结合，通过核因子-κB和信号转导与转录激活因子通路，刺激角质形成细胞产生多种趋化因子，如趋化因子-基质细胞衍生因子10及CC趋化因子配体20和人β-防御素-2等均可参与扁平苔藓的发病[19]。此外，内酯素对单核细胞和淋巴细胞也起着趋化作用，抑制中性粒细胞凋亡，增加T淋巴细胞活化，还促进单核细胞向巨噬细胞的分化。这些均提示内酯素可能在扁平苔藓发病中发挥作用。

Gerdes S等认为内酯素是由LP的病理细胞产生的[12]，而炎症期间释放的促炎因子也会使内酯素的血清水平的升高。由于有研究发现内酯素在心肌梗死的动脉粥样硬化斑块也显著增高[20]，故推测内酯素可能是促进LP并发心血管疾病的因子之一。

2.3 Chemerin与扁平苔藓

Chemerin，又称维甲酸受体反应蛋白2，最初被认为是促进各种细胞群趋化的化学吸引因子。Chemerin作为一个经典的脂肪因子和趋化因子，广泛分布于脂肪等组织中并具有内分泌活性，其表达与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等均有明显的相关性。Chemerin主要由白色脂肪和肝脏产生，部分由内皮细胞和上皮细胞包括皮肤角质形成细胞产生。Chemerin具有多种特殊功能，包括调节特异性免疫细胞迁移、对巨噬细胞的抗炎作用及脂肪生成的调节。王媛等研究表明，在银屑病中，Chemerin能够上调Th17的细胞水平并下调Treg的细胞水平[21]。郭明等研究发现OLP 患者Chemerin 水平与 Th17 /Treg 存在正相关性，Chemerin、Th17 /Treg 可能通过相互影响，进而在 OLP 发生发展中发挥作用[22]。Parolini等人通过扁平苔藓患者的病理活检发现ChemR23/Chemerin轴参与了CD56lowCD16NK细胞向炎症性外周组织的转运以及髓系和浆细胞样树突状细胞的共定位。而扁平苔藓患者血管的内皮细胞也表达Chemerin，这一发现进一步支持了Chemerin在LP病变中对NK细胞和DC亚群的募集和共定位中的作用[23]。Kiymet Bozaoglu通过Western blot检测了Chemerin处理的内皮细胞裂解液中ERK1/2和p38MAPK的磷酸化情况，结果显示Chemerin在低剂量(0.011nm)时，ERK1/2和p38MAPK的磷酸化水平发生了显著变化[24]。综上所述，Chemerin在扁平苔藓的发病中扮演着不可或缺的角色。

2.4 其他脂肪因子与扁平苔藓

骨形成蛋白-4 (bone morphogenetic protein,BMP-4)属于转化生长因子β超家族 (BMP-1除外)，参与调控细胞的生长、分化及凋亡。BMP-4可由脂肪细胞分泌。Kim等认为OLP基底细胞的凋亡可能与上皮细胞和浸润的T淋巴细胞复合组织中BMP-4的过度表达有关[25]。

IL-6是LP病变中产生的一种促炎症细胞因子，可由脂肪细胞分泌。其可促进B细胞分化，刺激免疫球蛋白G分泌，T淋巴细胞生长和分化，以及细胞毒性T细胞分化。IL-6通过与IL-6R结合，激活细胞胞浆内JAK激酶的活化，再通过JAK-STAT信号传递系统参与慢性炎症的发生[26]。机体可在IL-1、TNF-α的刺激下可产生IL-6。IL-6可以刺激T淋巴细胞、B淋巴细胞等分泌各种炎症介质，促进B淋巴细胞成熟分化的作用，这又增加了IL-1、TNF-α的效应[27]。故IL-6可能通过此连锁反应参与LP的发病。

TNF-α是一种具有广泛生物活性的细胞因子, 多由巨噬细胞和单核细胞活化后产生,也可由脂肪细胞产生，属于脂肪因子的一种。多项研究表明LP患者皮损中TNF-α的表达明显高于正常皮肤。其可能的机制为TNF-α通过促进靶细胞合成和分泌IL-1及IL-6等, 这些细胞因子能诱导血管内皮细胞表达粘附因子-1, 促进炎症细胞参与局部炎症反应,参与LP炎症反应的发病[28]。

3 总结

LP，与银屑病相似，也不能仅仅被认为是一种单纯的皮肤病，其可能与某些代谢相关性疾病如血脂异常、糖尿病、冠状动脉粥样硬化等有密不可分的联系[29]。现有研究发现，多种脂肪因子等被认为与心血管疾病、糖尿病、血脂异常、乳糜泻等代谢性疾病相关，且这些因子与LP之间也存在关联，故推测这些因子可能是LP伴发代谢性疾病发病机制中的重要的一环。但其具体是如何参与这些疾病的发病的还有待我们进一步的探索。脂肪因子种类繁多，但纵观国内外研究，关于脂肪因子与LP之间关系的研究还尚少。故深入研究相关脂肪因子的作用和机制，可能会为LP未来的临床诊断和治疗提供新思路和方法。