陈华

厦门市湖里区禾山街道社区卫生服务中心，福建厦门 361015

结核病属于一种由结核分歧杆菌所导致的传染性疾病，属于当前全世界范围内最受重视的公共卫生问题之一，因为该疾病具有高感染率以及病程长的特点，所以疾病发展的控制难度较大。耐药结核病也就是结核病患者中对于一种或是多种抗结核药物的耐药情况，随着耐药形式持续趋于恶化，患者的疾病负担越来越严重，与此同时，根据相关研究数据调查数据结果显示，我国在2007—2008年间，其糖尿病的发病率为9.7%，而在2010年，我国已经有1.13亿糖尿病患者，成为全球范围内糖尿病发病率最高的国家。糖尿病的发病率处于不断上升之中，肺结核合并糖尿病能够进一步导致患者的治疗难度增加，治疗失败率上升，甚至威胁患者生命，所以对于合并糖尿病能否导致肺结核患者的耐药风险增加，需要进行深入研究，以掌握其对于患者治疗用药的影响[1-5]。

1 诊断标准

1.1 糖尿病诊断标准

根据《中国2型糖尿病防治指南》相关内容，患者存在典型糖尿病症状，同时随机血糖,至少为11.0 mmol/L，或空腹血糖至少为7.0 mmol/L或葡萄糖负荷之后2 h内，血糖至少为11.1 mmol/L，即可确诊为糖尿病患者[6-10]。

1.2 肺结核诊断标准

根据《中国结核病防治规划实施工作指南》中提出的肺结核诊断标准，以患者的痰涂片以及X线等各项检查结果，同时结合临床病症即可确诊[11-15]。

1.2.1 初治肺结核患者为新发现肺结核患者，或是已知但尚未开始抗结核治疗，已经开始使用初始方案规则进行用药治疗但治疗尚未满一个疗程，不规则化疗尚未满一个疗程。符合以上其中一点即为初治肺结核患者。

1.2.2 复治肺结核因结核病不规律或不合理应用抗结核药物至少一个月，初治失败或复发，符合以上其中一点即为复治肺结核患者。

1.3 耐药肺结核诊断标准

肺结核患者在感染结核分歧杆菌且经过体外药敏试验之后：①单耐药肺结核：对一种一线抗结核药物存在耐药性；②多耐药结核病：对至少两种的一线抗结核药物存在耐药性；③耐多药肺结核：同时对异烟肼以及利福平存在耐药性，或是对包含以上两种药物的多种药物存在耐药性；④广泛耐药肺结核：对一种氟喹诺酮类药物以及一种二线的注射类抗结核药物，存在耐药性；⑤利福平耐药肺结核病：对利福平存在耐药性[16-20]。

2 实验室检查

2.1 痰细菌学检查

2.1.1 入院痰培养患者起床后立即使用清水漱口，之后咳出的第2口及第3口痰液，为晨痰。收集患者晨痰并将其送至临床实验室，使用改良罗氏培养基以及绝对浓度法进行痰培养，若直至痰培养开始后的第8周，仍未出现菌落生长，即可判定培养结果为阴性。

2.1.2 入院痰涂片检查收集患者晨痰，取适量涂抹于载玻片上，并实施抗酸杆菌染色处理，通过显微镜对抗酸杆菌计数进行观察，若每300个视野之中存在抗酸杆菌1～8条，则可判定检查结果为阳性，若每100个视野中存在抗酸杆菌3～9条，则可判定为检查结果为阳性1+，若每10个视野之中存在抗酸杆菌1～9条，则可判定检查结果为阳性2+，若每个视野中存在抗酸杆菌1～9条，则可判定检查结果为阳性3+，若每个视野之中存在抗酸杆菌9条以上，则可判定检查结果为阳性4+。

2.2 药敏试验

对于痰培养结果显示阳性的患者，需针对其痰液开展药敏试验，在培养基中，INH（异烟肼）浓度为0.2μg/mL，SM（链霉素）浓度为4.0μg/mL，PAS（氨基水杨酸）浓度为1.0μg/mL，RFP（利福平）浓度为40μg/mL，EMB（乙胺丁醇）浓度为2.0μg/mL，Am（阿米卡星）浓度为30μg/mL，LOFX（左氧氟沙星）浓度为3.0μg/mL，TH（丙硫异烟）胺浓度为40μg/mL。若患者的耐药百分比在1%以上，则其菌株对于受试药物呈耐药状态。

2.3 生化及血常规检查

于清晨患者空腹状态下，抽取其肘静脉血并送至检验科中进行检验，实施血浆分离并应用全自动血液分析仪对患者的TLC（淋巴计数）、HGB（血红蛋白）进行检查，实施血清分离之后，再使用全自动生化分析仪检查FPG、TC（总胆固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇），LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），TG（三酰甘油），ALB（白蛋白），最后使用免疫比罗法检测患者的HbAlc（糖化血红蛋白）。

3 耐药结核治疗研究进展

当前WHO已经公布了新版的耐药结核病治疗指南，建议将治疗耐药结核病或治疗耐多药结核病的药物，由原本的A类转换至D类，也就是由原本的氟喹诺酮类药物转为附加剂。从实际上来看，在临床上对结核病进行控制的主要措施为确诊后及时落实有效的治疗，但是仅能够发现70%左右的新病例，并实现85%左右的治疗成功，所以减轻结核病负担这一项工作任重而道远，为了促使结核病的阻断工作在全世界范围内得到有效开展，则必须保障新药物的开发程度在耐药性增长程度之上。

随机的对照试验并不能表明直接观察疗法的治疗效果优于自身给药疗法，并且相对于物理干预，给予患者实施行为干预，干预的成功率在一定程度上由患者的社会心理环境所决定，所以患者依从性的提升难以得到有效保障，也就不能通过统计学对不同治疗方法的局限性以及有效性进行充分对比。但是两项杀菌活性研究的研究结果，能够为开展抗结核治疗工作提供新思路，因为在研究中证明抗结核化合物德拉马尼以及贝达喹啉于机体中，均可起到抗分歧杆菌活性的作用，且在第二阶段的试验中，可以获得贝达喹啉治疗效果大幅度高于常规的安慰剂。并且在进行综合治疗时、6个月内，患者的痰培养转阴率即达到了100%，应用贝拉奎林进行治疗的患者，在结束治疗时痰培养结果全部呈阴性。

给予患者在治疗过程中加用利奈唑胺，在初治中治疗失败的患者，经过4个月治愈，同时另一同类型的研究中，患者的治疗成功率由既往的35%左右提升至70%左右，可见利奈唑胺的治疗效果显著。但是治疗过程中，利奈唑胺可能导致患者出现不良反应，最为常见的即为周围神经病变，若患者长时间每日应用利奈唑胺600 mg，则需要适量降低频率或减少质量，再或是将治疗中断。因为根据相关报道，利奈唑胺已经在一定程度上出现了耐药现象，特别是每日应用利奈唑胺300 mg的患者，耐药现象显著，同时，线粒体毒性的出现风险越来越高，可见间歇性给予患者用药，可能对患者的耐药现象起到改善作用。

既往氯法齐明在合并糖尿病的肺结核患者临床治疗中占据重要地位，虽然当前并不能充分显示其所具有的优势，但是若药物选择性相对较小，临床上则仍然需要主要应用氯法齐明，并且将其应用于耐多药结核病患者的痰培养之中，空洞闭合时间以及转阴时间均可提前，患者的治疗成功率也有既往的54%左右提升至74%左右，同时克拉维酸以及阿莫西林的治疗效果尚未被证实，但是克拉维酸与碳青霉烯的联合应用已经被证实可以起到潜在的治疗效果。

当前诸多国家已经陆续开展临床试验，尝试对耐多药结核病以及广泛耐药结核病的最佳治疗方法以及最佳治疗疗程进行探索，以尽可能降低药物阈值，各试验已经对抗结核治疗的现状以及临床终点进行了较为详细的描述，但是还需针对抗耐多药结合治疗工作的时间以及最佳方案进行探索，且各项试验之间具有互补特点，其均能够涉及到不同药物的联合应用以及不同的治疗时间，同时，临床上所积累的数据正处于持续更新的过程中。例如当前南非的结核病疾病治疗负担较重，在南非的耐多药结核病临床治疗中，贝达喹啉广泛应用于预后不良的治疗，但因为贝达奎林能够导致听力丧失等不良事件，或是引起药物损伤情况，所以当前并不能应用其对治疗方案进行建立。在第二阶段，相关的治疗工作整体情况已经得到改善，但当前结核糖尿病的肺结核患者，其最佳疗程以及最佳治疗方案仍未能得到明确。在南非的结核病治疗计划之中，利奈唑胺、贝达喹啉以及氯法齐明均主要应用于广泛耐药结核病的治疗中，短期治疗效果较为显著，而在给予治疗失败的患者或是结合糖尿病的患者进行治疗的过程中，应用利奈唑胺或贝达喹啉，虽然同样能够取得较好的治疗效果，但是由利奈唑胺引起的不良反应较大。与此同时，相对于传统的治疗措施，应用德拉玛尼进行治疗，6个月后，患者的症状改善概率已经达到80%以上，大幅度超过了贝达喹啉的62%，同时不良结果的发生率在30%左右。所以可以认为：①部分难以治愈或无法治愈的耐药结核病患者，在疾病负担较重的国家之中，将继续对结核病进行传播，所以需要建立起可提供长期住院服务的防控设施；②抗生素管理工作的强化十分重要[21-25]。

4 研究结果分析

有文献报告共270例患者参与研究，耐药患者64例，非耐药患者306例，耐药率为23.70%，且初治患者的耐药率为16.76%，复治患者的耐药率为38.82%，且合并糖尿病患者的耐药率为未合并糖尿病患者的近2倍。在《2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告》之中，相关内容显示，肺结核患者的耐药率为42.1%，其中初治患者的耐药率为42.7%，复治患者的耐药率为38.5%。虽然二者之中存在差异性，且该次研究结果数据低于当地平均水平，但是与相关研究中涂阳肺结核患者的耐药情况处于一致状态。研究结果显示，患者家庭收入较低为耐药率较高的原因之一，同时健康教育普及工作效果较好，结核病控制规划落实情况较好，也能够有效降低患者的耐药率。而较高的耐药率、特别是较高的耐多药率，则表示对于复治结核病患者来说，在耐药防控工作方面存在较多不足，需要相关人员强化针对复治结核病患者开展更加科学的耐药防控工作。

研究显示，异烟肼以及利福平为肺结核患者中最为常见的两种耐药性较高的药物，患者的耐药性分别为21.5%和20.7%，且同类型研究结果显示，两种药物的耐药率为34.16%和20.79%，两次研究结果一致性较高。探究肺结核患者对于异烟肼以及利福平耐药性较高的原因，一般来说，可能在于以上两种药物已经在既往临床治疗中进行频繁应用，所以结核杆菌对其产生耐药性的概率较大。同时有研究报道，患者的用药频率与其耐药性具有密切关联性，通常为正相关关系，因为给予初治患者应用的药物，即主要为异烟肼和利福平，且6个月肺结核标准治疗之中，异烟肼与利福平需要持续进行联合应用，也就是说，因为两种药物的应用频率较高，所以患者对其更易出现耐药性。

对于合并糖尿病的肺结核患者，通常为糖尿病首先发病，肺结核在之后发病，且合并糖尿病属于肺结核患者耐药性提升的重要原因之一，研究显示，合并糖尿病的肺结核患者，其耐药性为17.7%，未合并糖尿病的肺结核患者，其耐药性则为8.4%，且这一结果经过了多次研究证实，甚至有一相关研究结果显示，合并糖尿病肺结核患者的耐多药率为未合并患者的8倍。对于合并糖尿病的肺结核患者来说，其耐药性较高的原因主要在以下几个方面：在结核分歧杆菌抗原的刺激之下，患者体内的INF-γ（γ-干扰素）产生量以及IL-12（白细胞介素12）产生量均显著降低，同时，患者机体长时间处于高糖状态，导致外周血淋巴细胞免疫活性严重降低，也就导致患者的自然杀伤细胞的免疫功能受到抑制，使患者的巨噬细胞识别功能减弱，同时对结合分歧杆菌进行灭杀的能力下降，引起了痰转阴时间的延迟，也就导致了患者耐药性的增加。根据药代动力学的研究，从生物学的角度来看，糖尿病与结核病耐药性二者之间具有一定的关联性，且相对于单纯结核病患者，合并糖尿病的肺结核患者，其体内利福平的暴露数量更少同时，因为耐药性增加，所以对于抗结核治疗药物的吸收能力较差，也就在一定程度上导致合并糖尿病的肺结核患者治疗效果提升速度较慢。

当前已经有越来越多的研究表明复治患者的耐药率更高，复治属于患者出现耐药情况的危险因素之一，这一研究结果与该次研究结果一致。因为复制肺结核患者的治疗次数更多，其结核分歧杆菌出现变异情况的概率更大，所以耐药菌株产生的概率更大，并且在患者首次接受治疗时，可能存在用药不规律、治疗方案不当、未满疗程或是依从性差等多种不良情况，同时医院方面未完全落实耐药感染控制措施，所以复治患者的耐药性通常较高。同时，痰涂片阳性为肺结核患者耐药性较高的危险因素之一，根据相关研究结果显示，痰涂阳性为异烟肼及利福平耐药性高的危险因素，在痰涂片等级为4+的情况下，肺结核患者痰液中具有大量的结核分歧杆菌，也就具有更强的传染性，且其高细菌负荷能够导致患者出现耐药突变[26-29]。

对于合并糖尿病的肺结核患者来说，糖尿病病程越长，其耐药性提高的危险性即越高，若患者的糖尿病病程为5年及以上，则其耐药性升高的概率则在其他患者的3倍以上。虽然当前糖尿病病程与患者耐药性之间的内在关联性尚不能明确，但是可以做出以下几点解释：①随着患者糖尿病病程的延长，其机体免疫功能持续下降，同时长时间处在高血糖的状态之中，易引起代谢紊乱，进而导致结核分歧杆菌繁殖速度提升，同时变异速度加快，并引起患者机体耐药菌株易感性提升；②口服降糖类药物与抗结核药物二者之间存在相互作用的情况，能够导致抗结核药物药代动力学发生改变，进而引起耐药情况，在患者糖尿病病程延长的情况下，其降糖药物也需持续服用，也就导致患者耐药风险持续增加；③根据相关研究显示，合并症为肺结核患者耐药性提升的危险因素之一，在患者糖尿病病程不断延长的背景下，患者的并发症处于持续增加的状态中，所以患者的耐药发生率已经越来越高。

进行复治的合并糖尿病肺结核患者，其耐药风险大幅度高于进行初治的患者，且复治患者的耐药风险为初治患者的4倍左右，原因可能为药物不良反应或是治疗不规范，再或是停药。在痰涂片等级为4+时，合并糖尿病的肺结核患者耐药性提高幅度较大，该研究结果与多数相关研究的结果一致。但当前尚未能明确患者空洞病变累及肺野的数量与其耐药性之间的关联性，原因可能在于，合并糖尿病的肺结核患者，其空洞病变累及肺炎等各方面影像学症状相对更加显著，导致与其他患者之间不存在显著差异。

根据上文可以认为，在对复治以及痰涂片阳性等各项危险因素进行调整之后，合并糖尿病的肺结核患者，其耐药风险显著增加，且若患者糖尿病的病程为5年及以上，其耐药概率则进一步增加，所以在开展临床治疗的过程中，医护人员应警惕糖尿病病情对于结核耐药情况的影响，强化对于患者耐药情况的监测，以及时掌握耐药结核杆菌并予以相应的处理。另外，还需积极强化有关于疾病防控基础措施的建设，以尽可能降低我国肺结核的发生率，进而有效控制该疾病的传播和发展。